国科大陈祥雨/汪志祥团队JACS：C(sp2)-B键还原偶联反应——从碳族化学到硼化学

过渡金属催化亲电试剂之间的还原交叉偶联反应是构建C-C键的有效方法，近年来，该方法进一步被应用到构建C-Si键（图1A）。和传统的过渡金属催化的亲电试剂和亲核试剂交叉偶联反应相比，还原交叉偶联使用稳定的亲电试剂作为反应物，避免使用或处理不稳定的金属亲核试剂，另外，亲电试剂种类丰富多样、原料简单易得。这些优势有利于简化实验操作、提高反应官能团的耐受性以及合成复杂、多样的产物。硼酸/硼酸酯是一类重要的有机硼化物，广泛应用于化学和化学相关科学。它们是构建C-C/N/O键的常用化学试剂，为实现分子的多样性和复杂性提供合成原料（如Suzuki-Miyaura反应）。硼酸/硼酸酯也出现在临床药物分子中，硼酸（¹⁰B-BPA）是目前临床使用的两个硼中子俘获剂之一。过渡金属催化和光催化的芳基卤代物与联硼化合物的硼化反应为C(sp²)-B键的构建提供了有效的方法。但是已发展的方法大都集中于联硼化合物作为硼源，而利用简单易得的硼卤化合物构建C(sp²)-B的方法还未被实现（图1B）。

图1. 发展反应策略：利用活化剂改变亲电试剂活化顺序，促使C(sp²)-B键交叉偶联。图片来源：JACS

基于硼酸/硼酸酯的广泛应用和还原交叉偶联反应的优点，中国科学院大学陈祥雨和汪志祥教授（理论计算）以及他们的团队成员（孟春甫、张蓓蓓、刘强、陈坤泉）探索了交叉还原偶联反应是否可以应用于构建C(sp²)-B键。以镍催化碘苯与catB-Br的偶联为模板反应，他们发现常用于镍催化的C-C还原偶联反应条件并不适应于C(sp²)-B键构建，得到的产物主要为自偶联产物（联苯），很少甚至没有交叉偶联产物，据此，他们分析这是因为活性催化剂先活化碘苯，生成的中间体不能有效地与catB-Br反应。设想使用活化剂活化catB-Br的B-Br键，促使活性催化剂首先活化catB-Br，则可能抑制自偶联副反应（图1C）。基于该假设，他们使用路易斯碱活化catB-Br的B-Br键。通过条件筛选，发现2-甲氧基吡啶效果最佳，在最优条件下以70%产率得到交叉偶联目标产物，且自偶联产物小于5%，无需过量的反应底物（图2）。

图2. 条件筛选。图片来源：JACS

在确定了最优反应条件后，作者对反应的底物范围进行了考察。结果表明，反应对各类官能团如醚、酯、氯、杂环等均有很好的兼容性；此外，catB还可以快速地进行转换，实现不同硼酸酯的构建（图3）。

图3. 底物拓展。图片来源：JACS

作者随后对该反应的机理进行了初步探索（图4）。对照实验结果表明2-甲氧基吡啶在甲苯溶液中可以促进锌粉对Ni(II)的还原，TBAI虽然有同样的效果，但却无法得到目标产物，表明2-甲氧基吡啶在促进催化剂还原的同时也发挥着其他作用。随后，作者通过Ni(0)及Ni(I)的对照实验，表明该催化循环起始于Ni(I)。

图4. 机理研究1。图片来源：JACS

随后，作者通过图5A对比实验证明catB-Br在2-甲氧基吡啶作用下，catB-Br先于碘苯活化，导致该活化模式不同于传统的活化模式：金属首先与碘苯氧化加成。此结果支持了图1中作者设想的反应策略。通过单晶衍射实验和自由基抑制反应，作者推断反应可能涉及catB·硼自由基。

图5. 机理研究2。图片来源：JACS

基于上述和图4、图5中的其它实验结果，作者提出了可能的催化循环（图6）。催化剂前驱体Ni(II)Br₂首先被还原生成Ni(I)Br活性催化剂，catB-Br与原位生成的Ni(I)Br反应得到Ni(II)Br₂和catB·自由基。接着，锌粉还原Ni(II)Br₂为Ni(I)Br，新生成的Ni(I)Br随后与catB·自由基反应生成BrNi(II)catB。锌粉还原BrNi(II)catB为Ni(I)catB进而与Ph-I进行氧化加成得到PhNi(III)(catB)，随后经还原消除便可得到交叉偶联目标产物。

图6. 催化循环。图片来源：JACS

中国科学院大学陈祥雨和汪志祥（理论计算）团队致力于结合实验和理论计算发展催化化学， 目前研究兴趣集中于利用空穴效应发展光诱导反应、光催化反应和过渡金属催化的偶联反应，取得了一系列成果（Angew. Chem. Int. Ed., 2023, 62, e202310764; Angew. Chem. Int. Ed., 2023, 62, e202218468；Angew. Chem. Int. Ed., 2023, 62, e202305088；Angew. Chem. Int. Ed., 2022, 61, e202116071；Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60, 2547；CCS Chem. 2021, 3, 3005.）。欢迎志同道合的你加入我们!

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Achieving Nickel-Catalyzed Reductive C(sp²)–B Coupling of Bromoboranes via Reversing the Activation Sequence

Chun-Fu Meng, Bei-Bei Zhang, Qiang Liu, Kun-Quan Chen, Zhi-Xiang Wang*, and Xiang-Yu Chen*

J. Am. Chem. Soc., 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c01450

导师介绍

汪志祥

https://www.x-mol.com/university/faculty/23714