上海有机所桂敬汉课题组JACS：甾体天然产物Aspersteroids A和B的仿生发散式合成

重排甾体天然产物因其独特的环系结构和潜在的生理活性正吸引着越来越多有机合成化学家的关注。华中科技大学阮汉利团队于2021年从真菌Aspergillus ustus NRRL 275中分离得到了18,22-环甾醇（18,22-cyclosterols）天然产物aspersteroids A和B（图1）。Aspersteroid A具有芳香结构的B环，这是anthrasteroids的特征结构。尽管在上世纪90年代就有18,22-环甾醇天然产物的分离报道，但在此之前并没有相关的合成报道。

图1. 甾体天然产物Aspersteroids的结构。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

阮汉利等人提出的生源合成假说认为（图2）：麦角甾醇首先在酶催化作用下发生C18角甲基活化，生成的C18烷基自由基进一步与侧链C22–C23双键发生5-exo-trig自由基环化，得到18,22-环甾醇特征骨架结构。随后，经过后期氧化或anthrasteroid重排得到aspersteroids A和B。然而，将这一生源合成假说转化为可行的合成路线并不简单，其主要挑战在于：1）C18-角甲基的选择性活化并进一步发生自由基接力环合，并同时实现C22和C23两个连续手性中心的构建；2）得到正确构型的C22手性意味着需要构建热力学不利的顺式环戊烷结构（C20甲基与其邻位C22大位阻的侧链处于顺式）；3）在合成后期在复杂底物上实现anthrasteroid重排反应；4）在合成后期发展区域选择性氧化反应实现高氧化态的引入。

图2. 天然产物Aspersteroids的生源合成途径假说和合成挑战。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

围绕解决上述关键合成挑战，中国科学院上海有机化学研究所桂敬汉（点击查看介绍）课题组最近完成了该类天然产物的首次合成。他们首先设计一种C8烷氧基自由基引发的仿生自由基接力环合反应（图3），即通过C8烷氧基自由基的1, 5-氢原子转移（HAT）反应实现C18角甲基的远程C−H官能团化，进而与侧链C22–C23双键发生串联环化实现18,22-环戊烷结构的构建。这一合成设计的难点在于：1）C8烷氧基自由基如何产生文献并没有先例可以参考；2）C8烷氧基自由基会引发β-碎裂或活化C19角甲基等可能的副反应。比如由于C8位的空间位阻非常大，他们尝试利用C8−OH的氧化得到烷氧基自由基并没有取得成功。最后他们通过尝试发现：Fe(II)对过氧醇的分解可高效产生大位阻的C8烷氧基自由基，进而发生预期的自由基接力环合反应，在体系中加入自由基捕获试剂^tBuSH、Ph₂Se₂、CCl₄、BrCCl₃和C₄F₉I则可以高收率分别得到对应的还原、SePh、Cl、Br和碘取代产物。他们通过溴代物12d的单晶结构确认了18,22-环戊烷的形成，但C22手性与天然产物对应位置的手性相反，反应中得到了热力学有利的反式环戊烷。接下来作者需要解决C22的手性翻转问题，以完成天然产物aspersteroids的合成。

图3. 自由基接力环合反应的设计和探索。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

最初作者希望通过烯烃14的硼氢化氧化反应实现C22预期手性的构建（图4），然而，反应仅能得到双键移位化合物，这可能与C22−C23双键较为拥挤的化学环境有关。随后，作者选择了通过环氧化/环氧还原开环两步反应的策略，来建立C22和C23两个手性中心。他们参考了Gansäuer课题组Cp₂TiH介导环氧自由基还原反应的工作，通过PhSiH₃和Cp₂Ti(allyl)反应原位制备了活性中间体Cp₂TiH，在反应中得到了20%收率的目标产物17和50%收率的22-epi-17。作者随后采用ⁱPrMgCl还原Cp₂TiCl₂的方法制备Cp₂TiH，因此不需要使用外加的还原试剂PhSiH₃，避免了22-epi-17的生成。化合物17经过2步反应转化为发散合成中间体18。后者经过Burgess脱水反应转化为B环共轭双烯化合物。从B环共轭双烯化合物出发，他们依次使用了如下氧化反应策略，快速实现了天然产物aspersteroid B后期氧化态的引入：1）环氧化/环氧区域选择性开环串联反应引入C5−OH；2）单线态氧引发的Schenck烯反应/Schenck重排反应引入C9−OH；3）PCC选择性氧化C3-OH并引发C5-OH脱水。此外，他们还从中间体18出发，通过anthrasteroid重排和区域选择性的苄位氧化完成了aspersteroid A的合成。

图4. 天然产物Aspersteroids的仿生合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

总结

桂敬汉课题组以商业可得原料麦角甾醇为起始原料，经过分别15步和14步的反应，成功完成了天然产物aspersteroids A和B的仿生发散式合成。其合成的关键策略包括：1）利用过氧碎裂引发的自由基接力环合反应得到E环环戊烷骨架；2）采用Cp₂TiH介导的环氧非对映选择性自由基还原反应来实现C22–C23正确手性的构建；3）通过Schenck烯反应/Schenck重排串联反应引入C9-OH；4）利用后期的anthrasteroid重排来实现芳香B环的构建。这一合成为18,22-环甾醇化合物的合成提供了简洁高效的途径，并为相关化合物生物活性的研究提供了物质基础。

相关成果于近期发表于J. Am. Chem. Soc.，有机所博士研究生岑可和包嘉靖博士是论文的共同第一作者，有机所桂敬汉研究员为唯一通讯作者。该工作得到了科技部、国家自然科学基金委、中国科学院、中国科学院上海分院、上海市科委和新基石科学基金会的大力资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Bioinspired Divergent Synthesis of Aspersteroids A and B

Ke Cen, Jiajing Bao, Xudong Wang, Hailong Tian, Yun Wang, and Jinghan Gui*

J. Am. Chem. Soc., 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c01016

导师介绍

桂敬汉

https://www.x-mol.com/university/faculty/49900