陈应春、杜玮、欧阳勤合作团队JACS：Pd(0)催化分子内炔与烯酮的不对称串联环化/偶联反应

过渡金属通过与炔的配位作用促使炔发生多种类型的转化，并衍生出许多经典反应。其中，金属钯催化炔与烯酮的分子内环化反应能高效构建多取代烯烃，近年来得到快速发展。目前Pd(II)催化炔与烯酮的环化反应机制发展成熟并被普遍认同，即钯与偶联试剂通过转金属化后插入碳碳三键或经Wacker类型的亲核钯化历程生成烯基钯物种，随后迁移插入烯酮发生关环 (Scheme 1a)。不过，Pd(0)催化的反应机理并不明确，可能经历七元环中间体的氧化环金属化、钯先氧化加成到烯酮再插入炔基或anti-Wacker等模式(Scheme 1b)，而相关的不对称反应尚未报道。

最近，四川大学华西药学院陈应春、杜玮和第三军医大学药化教研室欧阳勤发展了Pd(0)催化分子内炔与烯酮的不对称串联环化/偶联反应，并对反应机理进行了详细阐释。

Scheme 1. 钯催化炔与烯酮的环化反应模式

作者选用环己二烯酮型1,6-烯炔1a与4-甲氧基苯硼酸2a作为模板底物。在Pd₂(dba)₃和亚磷酰胺配体L5的催化下以优异的收率和立体选择性获得了氢苯并呋喃衍生物3a (Scheme 2)。该催化反应具有广泛的底物适应性，对富含多种官能团的环己二烯酮型1,6-烯炔1和硼酸均可良好兼容。值得注意的是直链型炔-烯酮4和全新设计的双炔烯酮6作为底物时，反应也可顺利进行，并实现良好的手性控制。

Scheme 2. 钯催化炔、烯酮与硼酸的不对称环化/Suzuki偶联反应底物扩展

在相同的催化体系下，偶联试剂替换为端炔或B₂pin₂时，可以优异的对映选择性获得相应的Sonogashira偶联产物9或硼化产物12 (Scheme 3)。当体系中无额外偶联试剂时，甲醇作为还原剂并高效转化为还原产物13。作者经氘代实验证实烯烃中的氢源自甲醇的甲基，且反应速率表现出明显的同位素效应。

Scheme 3. 钯催化炔-烯酮底物的多样性转化

前期研究结果表明后续偶联速率明显大于还原速率。基于此作者发展了外消旋炔-烯酮底物的动力学转化和动力学反应策略。从Scheme 4结果可知使用0.5当量的硼酸试剂，可以良好的效率同时获得单一的顺式偶联产物15或17和顺式还原产物16，而后者环化反应的手性诱导是由底物控制的。端炔作为偶联试剂时，采用CD₃OH可降低还原反应速率，从而提高动力学反应效率。由于偕二甲基效应，季碳底物14可顺利发生动力学转化和动力学反应，而对于叔碳底物18、20、22仅能发生动力学拆分。

Scheme 4. 外消旋炔-烯酮底物的动力学转化和动力学反应

作者对反应机理进行了详细研究。通过Scheme 1可知Pd(II)催化途径中硼酸试剂先与钯发生转金属化，随后参与环化步骤，故产物手性会受硼酸试剂影响，而Pd(0)催化途径下，偶联试剂不参与环化步骤，产物手性应表现均一性。控制实验表明Pd(OAc)₂/L5催化下使用不同硼酸试剂，产物的ee值具有明显差异（Scheme 5a），而本工作环化产物3x−ah（Scheme 2）的ee值基本一致(约95%)。此外，Pd(II)/L5介导炔-烯酮底物的氢钯化-环化反应仅表现出低的收率和手性控制，所以本工作中的反应更倾向于由零价钯启动的催化循环。作者通过DFT计算考察了四种可能的反应途径 (Scheme 5b): 1) anti-Wacker (红线); 2) 烯酮的氧化加成 (绿线); 3) 氧化环金属化 (黑线); 4) 插烯氧化环金属化(紫线)。通过能量对比认为氧化环金属化途径最为合理。

Scheme 5. 机理研究

小结

该工作实现了首例Pd(0)催化分子内炔与烯酮的不对称串联环化反应，可在相同催化体系下通过变换偶联试剂实现多样性合成，以优异的收率和对映选择性构建一系列含有exo-多取代烯烃单元的四氢呋喃骨架。利用偶联与还原反应的速率差异还实现了外消旋炔-烯酮底物的动力学转化和动力学反应，直接构建两种手性环化产物。此外作者结合控制实验和DFT计算对反应机理进行了详细阐释。

该工作发表在J. Am. Chem. Soc.上，合成工作主要由四川大学华西药学院硕士毕业生张一和宋雪博士完成，第三军医大学药化教研室朱磊博士完成相关的DFT计算研究。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Pd(0)-Catalyzed Asymmetric Cyclization/Coupling Cascade of Alkyne-Tethered Unsaturated Carbonyls: Development and Mechanism Elucidation

Yi Zhang, Lei Zhu, Xue Song, Xiao-Jun Wang, Bo Zhu, Qin Ouyang*, Wei Du*, and Ying-Chun Chen*

J. Am. Chem. Soc., 2024, 146, 5977–5986, DOI: 10.1021/jacs.3c12685

导师介绍

陈应春

https://www.x-mol.com/university/faculty/23511 

杜玮

https://www.x-mol.com/university/faculty/60204