钯/手性磷酸协同催化2-吡喃酮的不对称交叉[4+2]环加成/脱羧反应

Diels−Alder反应是有机合成化学中最重要的反应之一。传统的Diels−Alder反应发生在共轭二烯与烯烃之间，是合成六碳环的重要方法。然而，两种不同共轭二烯之间的交叉Diels−Alder反应会同时发生正电子需求和反电子需求Diels−Alder反应，且面临着区域选择性和立体选择性等问题，因此通常得到混合物，限制了其合成应用。从合成的角度上看，若能克服交叉Diels−Alder反应的周环选择性、区域选择性和立体选择性等问题，那么它将成为传统Diels−Alder反应的重要补充。

2021年，复旦大学化学系蔡泉（点击查看介绍）课题组首次报道了Lewis酸催化的2-吡喃酮和环状1,3-二烯的周环选择性不对称交叉Diels−Alder反应，并展示了它在天然产物合成方面的潜力（Nat. Catal. 2021, 4, 892−900, 点击阅读详细）。但这些反应对于非活化链状1,3-共轭二烯具有较低的反应活性。针对这一问题，同时受四川大学陈应春课题组利用零价钯和手性膦配体活化1,3-共轭二烯研究工作的启发（J. Am. Chem. Soc. 2024, DOI: 10.1021/jacs.3c14674），蔡泉课题组与中国科学院上海有机化学研究所郑超研究员（点击查看介绍）合作报道了零价钯/卡宾和手性磷酸的协同催化体系，发展了2-吡喃酮与非活化链状1,3-共轭二烯之间的化学选择性、区域选择性和立体选择性不对称交叉[4+2]环加成反应/脱羧串联反应，实现了常规方法难以构建的手性1,3-环己二烯的高效合成。相关论文发表于J. Am. Chem. Soc.。

图1. 2-吡喃酮与1,3-二烯的交叉-[4 + 2]-环加成/脱羧反应

通过一系列条件筛选，蔡泉课题组发现，在Pd₂(dba)₃、大位阻卡宾配体BIAN-SIPr (L9) 和大位阻手性磷酸 (CPA-9) 的共催化下，3-酯基-2-吡喃酮1a和1,3-二烯2a的不对称交叉[4+2]环加成/脱羧串联反应能以91%产率和94%的ee值得到手性环己二烯3a。该反应具有非常好的底物普适性，反应能容忍一系列不同取代类型的1,3-共轭二烯以及3-酯基-2-吡喃酮底物，反应均能取得优异的产率和对映选择性（图2）。值得指出的是，该反应也表现出优异的官能团兼容性，对于多种来源于药物分子和天然产物的1,3-共轭二烯，如香茅醇、螺环素、雄甾酮、薄荷脑和阿达帕林等，反应也能较好地兼容。

图2. 底物普适性研究

反应所得到的1,3-共轭二烯产物是一种非常有用的手性合成子。从产物3a出发，通过如氢化、DIBAL-H还原、分子内Diels-Alder反应、单线态氧的分子间Diels-Alder反应，以及立体选择性的1,4-加成反应等一系列转化，其可转换为其它多种在合成中极具价值的手性六碳环结构（图3A）。

图3. 合成转化应用研究

为了理解反应的途径和机理，蔡泉课题组设计了一系列对照实验、核磁实验以及¹³C KIE实验，确定了反应的历程，并验证了[4+2]环加成反应以及脱羧反应均由钯催化剂和手性磷酸协同催化实现，且经历了分步的反应机制。基于以上发现和已有的文献基础，作者提出了可能的反应机理（图4）。

图4. 机理实验和推测反应催化循环

为了进一步阐明反应机理，蔡泉课题组与上海有机所郑超研究员合作，对反应进行了深入的DFT理论计算研究（图5）。研究表明，在[4+2]环加成反应中， Pd(0)/NHC复合物通过η²配位，将其d电子反馈至1,3-共轭二烯，提高了1,3-共轭二烯的HOMO轨道能量；同时，手性磷酸通过氢键活化了2-吡喃酮，降低了其LUMO轨道能量，从而促进了1,3-共轭二烯对2-吡喃酮的立体选择性1,6-加成反应，并通过分子内的烯丙基取代反应实现环化。另一方面，手性磷酸活化了内酯基团，降低了钯对烯丙基内酯的氧化加成反应的过渡态能量，促进了脱羧反应的发生。

图5. DFT理论计算研究

这一研究成果近期发表在J. Am. Chem. Soc.上，复旦大学博士毕业生徐萌萌和上海有机所博士后谢培培为论文第一作者，复旦大学蔡泉教授和上海有机所郑超研究员为共同通讯作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Enantioselective Cross-[4 + 2]-Cycloaddition/Decarboxylation of 2-Pyrones by Cooperative Catalysis of the Pd(0)/NHC Complex and Chiral Phosphoric Acid

Meng-Meng Xu, Pei-Pei Xie, Jun-Xiong He, Yu-Zhen Zhang, Chao Zheng*, and Quan Cai*

J. Am. Chem. Soc., 2024, 146, 6936–6946, DOI: 10.1021/jacs.3c14409

导师介绍

蔡泉

https://www.x-mol.com/university/faculty/62673 

郑超

https://www.x-mol.com/university/faculty/49918