华南理工大学张珉课题组Acc. Chem. Res.：吡啶稠合氮杂芳烃的还原官能化

吡啶稠合氮杂芳烃广泛存在于天然和合成产物中，其选择性官能化能获得具有新物理、化学和生物医药性能的新结构氮杂环，这对于药物、生物活性试剂、农药、功能材料、配体、传感器等的发展有重要意义。然而，由于吡啶基具有高热力学稳定性和反应动力学惰性以及孤对电子诱导催化剂失活等因素，这导致吡啶稠合氮杂芳烃的选择性官能化颇具挑战。当前，有限的合成策略（如亲电取代、Minisci反应和C−H键活化/官能化）通常是通过产物保持芳香性来实现，相关转化需要苛刻的反应条件、预制备带有可转化官能团或导向基团的特定试剂。

华南理工大学张珉教授（点击查看介绍）团队考虑到吡啶稠合氮杂芳烃在还原过程中会产生亚胺、烯胺、自由基和环胺等中间体，这些具有丰富反应性的物种为发展新串联反应奠定了基础。于是，该团队通过还原速率调配、协同催化策略，实现了一系列吡啶稠合氮杂芳烃的选择性还原官能化。近日该团队受邀在Accounts of Chemical Research 上发表题为“Reductive Functionalization of Pyridine-Fused N‑Heteroarenes”的综述文章，介绍了张珉课题组以还原作为惰性吡啶稠合氮杂芳烃的活化策略，利用原位还原中间体发展新串联反应方面的研究工作（图1）。该综述阐述了以还原作为底物活化和串联反应启动策略，根据氮杂芳烃骨架的官能化位点进行分类（图2），总结了吡啶稠合氮杂芳烃的N、α、β以及其它远端碳位点的选择性还原烷基化、芳基化和环化反应，系统描述了系列新反应方法、反应机理、有待解决的问题和该领域未来发展展望。

图1. 图文摘要

该综述阐述了吡啶稠合氮杂芳烃的还原官能化所面临的挑战：（i）反应体系需要确保吡啶稠合氮杂芳烃被选择性还原，而其它反应物应兼容于还原条件；（ii）第一步还原产生的中间体热力学不稳定，它们容易被进一步还原得到非偶联的环胺副产物，因此中间体被捕获速率需比其进一步还原的速率快；（iii）还原、中间体捕获和后续转化需有序进行。

图2. 吡啶稠合氮杂芳烃的还原功能化示意图

针对上述挑战，该团队利用转移氢化（TH）作为吡啶稠合氮杂芳烃还原官能化的工具，具体的反应路径如图2所示：（i）在Path a中，兼容的催化剂和氢供体（HD）单步还原吡啶稠合氮杂芳烃生成烯丙基胺（I）、烯胺（II）和亚胺（III）互变异构体。合适亲核试剂的加入会原位捕获亚胺III，偶合物进一步还原或脱氢芳构化便可得到α-官能化产物（Path a-1）；同样，合适亲电试剂的引入会与烯胺II的β-位反应，偶合中间体经脱水芳构化即得到β-官能化氮杂芳烃（Path a-2）；含有亲电和亲核位点的双功能试剂会分别和中间体II的α-和β-位反应，从而构建稠合氮杂环；环合中间体经芳构化诱导的C−N键断裂，发展了功能芳胺的合成方法（Path a-3）。（ii）吡啶稠合氮杂芳烃的双重还原可得到含有N, C6和C8亲核位点的芳基并环胺中间体（Path b），通过亲电试剂对该类中间体的C6、C8、C6和C8以及N和C8位的官能化，课题组发展了各种合成功能氮杂环的方法。（iii）通过可控电还原与路易斯酸诱导底物活化策略，合适反应试剂对原位形成的α-自由基捕获，从而实现了氮杂环α-位还原官能化（Path c）。

总结与展望

在过去的几年里，张珉教授团队利用还原去芳构化作为底物活化和串联反应引发策略，在吡啶稠合氮杂芳烃的官能化这一领域做了系统性研究。以来源丰富但反应惰性的吡啶稠合氮杂芳烃为转化原料，发展了合成结构多样性氮杂环的新方法。该研究的关键在如何实现还原中间体的精准捕获与选择性转化，以下为三种实现合成目标的有效策略：（i）缓速生成还原性物种可致氮杂芳烃缓慢还原，这有助于活性中间体的原位捕获；（ii）可控电还原，使还原与偶联过程速率相匹配;（iii）活性金属位点与载体之间的协同催化。

尽管张珉团队在吡啶稠合氮杂芳烃的还原官能化反应方面取得了重要研究进展，为多种氮杂环的构建、芳香氮杂环的结构修饰提供了新方法和思路，但该领域仍存在亟待解决的问题：（a）氮杂芳烃的还原官能化主要是通过其N、α-和β-位点的反应来实现，远程碳位点的官能化仍需进行探索；（b）由于高热力学稳定性和反应动力学惰性，更具挑战性吡啶衍生物的还原官能化需要进一步探索；（c）目前，吡啶稠合氮杂芳烃的对映选择性还原官能化仍未实现，开发适用的手性催化体系来实现这一目标将是一个重要的研究方向。综上，氮杂芳烃的还原官能仍有很大发展空间，设计协同作用的异相催化剂，筛选合适的均相催化体系、可控电还原仍将是实现相关目的有效策略。作者期待该综述中的研究思路和合成方法能够为合成化学、催化、材料等领域的研究者提供参考，以进一步解决该领域面临的挑战，促进催化合成化学的发展。

上述综述发表在Accounts of Chemical Research。华南理工大学张珉教授为论文通讯作者，该课题组博士研究生贾欢欢、已毕业博士生谭振达为论文共同第一作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Reductive Functionalization of Pyridine-Fused N-Heteroarenes

Huanhuan Jia, Zhenda Tan, and Min Zhang*

Acc. Chem. Res., 2024, 57, 795–813, DOI: 10.1021/acs.accounts.4c00009

张珉教授课题组主页：

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