华东理工陈宜峰课题组JACS：镍催化非活化二级烷基亲电试剂在常压CO氛围下的羰基Negishi交叉偶联反应

酮类化合物广泛存在于天然产物、药物及功能材料中，也是有机化学中用途广泛的合成中间体。自20世纪70年代Heck报道的重要研究以来，钯催化一氧化碳（CO）气体参与的多组分羰基交叉偶联反应已成为构建羰基官能团最为实用的策略之一。尽管如此，通过羰基化交叉偶联反应合成酮类化合物的研究进展明显落后于相应的羧酸衍生物。与C(sp)-X、C(sp²)-X和活性C(sp³)-X亲电试剂参与的羰基化反应相比，目前尚缺乏行之有效的方法实现非活化烷基卤化物与金属有机试剂、CO气体的羰基交叉偶联 (图1)。主要原因在于C(sp³)亲电试剂在π酸性CO存在下与低价金属中间体的氧化加成过程较慢。因此，丰产金属催化非活化烷基亲电试剂在温和条件下参与的三组分羰基化交叉偶联反应构建酮化合物仍然是一项富有挑战性的课题。

近日，陈宜峰（点击查看介绍）课题组基于丰产金属镍催化羰基化反应的研究兴趣 (Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202210484.; Nat. Synth. 2023, 2, 261.; Nat. Commun. 2023, 14, 6960.)，报道了镍催化非活化烷基亲电试剂与有机锌试剂在常压CO气体下的三组分羰基化偶联反应，高选择性地实现了一系列非对称二烷基酮类化合物的简洁高效合成。该反应成功的关键在于开发了一类新型的三齿NN₂钳型配体，有效克服了Negishi偶联、β-H消除及烷基碘代物脱卤等竞争副反应。反应的条件温和，官能团兼容性良好，烷基碘代物及烷基磺酸酯均能适用于该转化。相关成果发表于J. Am. Chem. Soc.。

图1. 研究背景

作者以N-Boc-4-碘哌啶1a与ⁿBuZnCl作为模板底物，以NiCl₂•DME为催化剂，DMA作为溶剂，在常压CO下进行三组分羰基化偶联反应的条件探索。当使用常见的双氮或三氮配体骨架如联吡啶、菲啰啉或三联吡啶作为配体时，反应能以20–30%的收率得到目标产物，但同时能观测到Negishi偶联以及烷基碘化物的脱卤氢化等副产物。作者发现NN₂钳型酰胺类配体能够完全抑制两组分Negishi偶联的副反应路径，但仍能观测到β-H消除及烷基碘化物脱卤等竞争反应。通过对该类配体骨架进行进一步的改良，最终作者能以85%的分离收率高选择性获得目标产物，其余副反应均能被有效地抑制住 (图2)。

图2. 条件筛选

在确定了最优反应条件后，作者首先对非活化烷基亲电试剂的底物范围进行了考察。结果表明，各种常见官能团如缩醛 (3h)、溴原子 (3c)、碘原子 (3y)、酯基、醚、烯烃以及杂环等均能很好地兼容于该反应。除了链状的烷基碘代物之外，环状包括4–8元环、螺环及桥环烷基碘化物均能顺利地参与三组分羰基化偶联反应，以良好的收率得到相应的非对称二烷基酮产物。值得注意的是，当利用烷基磺酸酯代替碘代物作为亲电偶联片段时，反应亦能顺利进行 (图3)。

图3. 烷基亲电试剂应用范围

接着，作者继续考察了有机锌试剂的普适性。一系列含有氟原子 (3an)、羰基 (3ao, 3ap)、醚类 (3as, 3at等)、胺 (3av)、烯基 (3aw, 3az) 及Bpin (3ax) 官能团的底物均能很好地参与反应，以良好的化学选择性得到相应的目标产物。一级二级烷基锌试剂均能有效地进行反应，遗憾的是，位阻较大的三级烷基亲电试剂参与的三组分羰基化偶联反应目前尚未能实现（图4）。

图4. 有机锌试剂应用范围

为了阐明反应路径，作者开展了初步的机理研究。首先，作者进行了自由基捕获实验。控制实验表明，在锌试剂缺失的情况下，无法观测到烷基自由基与TEMPO加合物 (7) 的生成，同时烷基碘代物大量剩余 (图5a)。上述结果表明，有机锌试剂是引发自由基型羰基化偶联的关键。随后，作者进行了自由基钟实验，反应能以37%的收率得到环化羰基化产物3bc (图5b)。此外，当使用手性底物1af在标准条件下参与反应，只能以77%的收率得到相应的消旋化产物。上述结果进一步证明反应过程中产生了烷基自由基物种 (图5c)。基于以上实验结果，作者提出了以下可能的机理：低价镍中间体A首先与有机锌试剂发生转金属生成烷基镍(I)中间体B，随后与CO气体发生1,1-插入得到酰基镍(I)物种C。该中间体进一步与非活化的烷基亲电试剂通过单电子转移过程生成酰基镍(III)中间体E。最后，E经过还原消除得到非对称二烷基酮产物并再生出活性低价镍中间体A。

图5. 机理探究

综上所述，陈宜峰课题组成功地发展了丰产金属镍催化非活性烷基亲电试剂与烷基锌试剂在常压CO氛围下的高化学选择性三组分羰基化Negishi交叉偶联反应。该策略为非对称二烷基酮化合物的便捷式合成提供了一类直接有效的方法。

该工作主要由博士研究生张业彤完成，通讯作者为陈宜峰教授，并得到了曲景平教授的悉心指导。以上研究工作得到了科技创新2030、国家自然科学基金、上海市自然科学基金、费林加诺贝尔奖科学家联合研究中心、材料生物学与动态化学教育部前沿科学中心等项目资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Nickel-Catalyzed Carbonylative Negishi Cross-Coupling of Unactivated Secondary Alkyl Electrophiles with 1 atm CO Gas

Yetong Zhang, Qihang Cao, Yang Xi, Xianqing Wu, Jingping Qu, and Yifeng Chen*

J. Am. Chem. Soc., 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c02023

导师介绍

陈宜峰

https://www.x-mol.com/groups/YifengChen