上海药物所JMC | 构建以万古霉素为模板的DNA编码化合物库，筛选对抗耐药性细菌感染的新型万古霉素类似物

英文原题：A Vancomycin-Templated DNA-Encoded Library for Combating Drug-Resistant Bacteria

通讯作者：黄蔚、陆晓杰、蓝乐夫、管栋梁（中国科学院上海药物研究所）

作者：Dongliang Guan*, Jiaxiang Liu, Feifei Chen, Jian Li, Xiaowen Wang, Weiwei Lu, Yanrui Suo, Feng Tang, Lefu Lan*, Xiaojie Lu*, and Wei Huang*

2019年抗生素耐药性感染直接导致了127万人死亡，且间接导致了495万人死亡。抗生素耐药性已经成为威胁全人类公共卫生与健康的重大威胁，也成为了一种逐渐逼近的大流行疫病。万古霉素作为糖肽类抗生素的代表性成员，被誉为人类对付顽固耐药阳性菌感染的“最后一道防线”，目前在临床上主要用作对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的治疗。自1958年万古霉素被批准用于临床后，至今已被使用60多年，随着其广泛使用，细菌逐渐进化出了耐药性。随着对万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌和肠球菌（VISA、VRSA、VRE）被报道，最后一道防线濒临坍塌，岌岌可危。而这些耐药菌也在WHO发布的新型抗生素研发重点病原体清单中列为“十分重要”的一类，因此迫切需要研发新的抗生素来对抗这些耐药性威胁。

由中国科学院上海药物研究所黄蔚研究员、蓝乐夫研究员、管栋梁研究员组成的科研团队，针对耐药菌感染的临床问题，积极研发新型糖肽抗生素，前期研究中开发了有效的糖基化修饰策略 ^[1]、靶向焦磷酸策略 ^[2]、硫鎓修饰靶向细胞膜策略 ^[3] 等对抗耐药性，发展了更有效更安全的抗多重耐药菌候选新药SM-V-61。

图1. 构建万古霉素为模板的DEL库，筛选新型有效的对抗耐药菌的万古霉素衍生物

在过去的二十年里，DNA编码库（DEL）这一新兴技术得到了良好的发展，并展现出在先导化合物的发现和优化方面的巨大潜力，而以复杂天然产物为模板构建DEL库筛选有效对抗耐药细菌的新型抗生素的研究未见报道。最近该团队联合陆晓杰研究员团队，首次构建了以万古霉素为模板（容量为14100个分子）的DEL库（图2），并建立了基于活的全细菌水平的亲和力筛选实验。通过对高亲和力的万古霉素衍生物进行合成验证，并结合新一轮的理性设计与合成，得到了一系列体外抗耐药菌（MRSA、VISA、VRE）活性大大提高的万古霉素衍生物。

图2. 以万古霉素为模板的DEL库的构建

在对一系列临床分离耐药菌的测试中，优选化合物显示出优于万古霉素64-128倍、优于左氧氟沙星1024倍的活性（表1）。本项工作提供了一种有效对抗耐药性的新的抗生素开发手段，有助于推动基于复杂天然产物的新型抗生素的开发。

表1. 优选化合物的体外抗菌活性

上海药物所的研究员管栋梁、助理研究员刘加祥、副研究员陈菲菲、2021届毕业生李健博士为论文的共同第一作者，黄蔚研究员、陆晓杰研究员、蓝乐夫研究员和管栋梁研究员为共同通讯作者。该研究获得国家自然科学基金、上海市科技重大项目以及国家重点研发计划的资助。

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A Vancomycin-Templated DNA-Encoded Library for Combating Drug-Resistant Bacteria

Dongliang Guan*, Jiaxiang Liu, Feifei Chen, Jian Li, Xiaowen Wang, Weiwei Lu, Yanrui Suo, Feng Tang, Lefu Lan*, Xiaojie Lu*, and Wei Huang*

J. Med. Chem., 2024, 67, 5, 3778–3794

Publication Date: March 5, 2024

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c02197 

© 2024 American Chemical Society

参考文献：

1. Guan, D.; Chen, F.; Xiong, L.; Tang, F.; Faridoon; Qiu, Y.; Zhang, N.; Gong, L.; Li, J.; Lan, L.*; Huang, W.* (2018) “Extra sugar on vancomycin: new analogues for combating multidrug-resistant Staphylococcus aureus and vancomycin-resistant Enterococci.” J. Med. Chem. 61(1), 286-304.

2. Guan, D.; Chen, F.; Faridoon; Liu, J.; Li, J.; Lan, L.*; Huang, W.* (2018) “Design and synthesis of pyrophosphate-targeting vancomycin derivatives for combating vancomycin-resistant Enterococci.” ChemMedChem, 13(16), 1644-1657.

3. Guan, D.; Chen, F.; Qiu Y., Jiang B., Gong L., Lan L.*, Huang W.* (2019) “Sulfonium, an Underestimated Moiety for Structural Modification, Alters the Antibacterial Profile of Vancomycin Against Multidrug-Resistant Bacteria.”  Angew. Chem. Int. Ed., 58, 6678-6682.

导师介绍

黄蔚

https://www.x-mol.com/university/faculty/36597 

蓝乐夫

https://www.x-mol.com/university/faculty/22903 

（本稿件来自ACS Publications）