Science：铁催化末端C(sp³)-H键的硼化反应

在过去的几十年里，过渡金属催化的芳香族化合物C(sp²)-H键官能团化以及含有导向基底物的C(sp³)-H键官能团化反应取得了巨大进展，但是要想实现惰性烷烃的C-H键官能团化反应却极具挑战性，目前仅报道了少量贵金属催化的开创性研究。如图1A所示，C-H键对过渡金属催化剂的反应活性通常取决于相应键的酸性，其中末端炔烃和芳环的反应性优于烷烃，从而限制了C(sp³)-H键官能团化的底物范围。相比之下，C-H键均裂的活性主要取决于键离解能（BDE），其中C(sp³)-H键的BDEs最低，因此通过活化物种，C(sp³)-H键的均裂可以经氢原子转移（HAT）进行，从而能够与芳烃、烯烃甚至末端炔烃部分相容，同时裂解后形成的烷基自由基可进行后续转化。然而，要想在温和条件下实现C(sp³)-H键的分子间均裂需要使用高反应性的HAT试剂，进而导致区域选择性低并获得混合物。此外，C(sp³)-H键之间BDE值的微小差异也会导致选择性差（图1B）。尽管化学家利用具有不同空间位阻或不同电性的C(sp³)-H键底物来实现区域选择性C(sp³)-H键官能团化，但是要想实现简单直链烷烃的选择性修饰仍颇具挑战。

近日，中山大学的胡鹏教授（点击查看介绍）课题组利用光催化分子间自由基采样（radical sampling）方法，成功地实现了铁催化小空间位阻底物（包括直链烷烃）的末端C(sp³)-H键硼化反应。具体而言，烷烃底物经非选择性HAT形成伯、仲自由基，然后通过自由基采样获得末端官能团化产物，而未反应的仲自由基则通过逆HAT过程得到初始底物（图1C，底部）。此外，机理研究表明该反应通过可逆的HAT过程进行，然后发生碳自由基的选择性硼化反应，同时原位形成的硼-亚砜络合物有助于高末端区域选择性。相关成果发表在Science 上。

图1. 通过HAT选择性实现直链烷烃C(sp³)-H键活化所面临的挑战。图片来源：Science

首先，作者选择环己烷和双(邻苯二酚)二硼酸酯（B₂cat₂）为模板底物对反应条件进行优化，并获得最佳反应条件：即在FeCl₃为催化剂、二甲基亚砜（DMSO）为氧化剂、四乙基氯化铵（TEACl）为相转移催化剂、MeCN/丙酮（1:1）为混合溶剂的条件下于室温进行可见光照射，随后用频哪醇处理便能以67%的产率获得环己烷硼酸频那醇酯。其次，作者选择正己烷为模板底物在标准条件下对不同的亚砜进行了筛选（图1D），并发现二苯亚砜能以37%的产率和>95:5的区域选择性获得末端硼化产物1。值得一提的是，通过将廉价、易回收的正己烷量增加到20 equiv并在反应后用1,8-二氨基萘进行处理，能以55%的分离产率和>95:5的区域选择性获得己基2,3-二氢-1H-萘并[1,8-DE][1,3,2]二氮杂硼烷（Bdan）。 

图2. 底物拓展。图片来源：Science

在最优条件下，作者对底物范围进行了考察（图2），结果显示正戊烷（2）、正庚烷（3）、长链烷烃（4、5）、带有支链的烷烃（6、7）、直链烷基氯化物（9、10）、2-氯庚烷（11）、癸腈（12）以及酮羰基（13-18）和酯基（19-25）取代的烷烃均能兼容该反应，以中等至良好的产率和优异的区域选择性获得相应的硼化产物，尽管癸腈（12）产生少量的区域异构体。其次，简单烷烃底物（如：乙烷（26）、环戊烷（27）、环己烷（28））、各种官能团化甲基硅烷（29-36、43、44）、带有空间位阻或吸/供电子基团的底物（37-42、45-53）也能以良好的产率和优异的区域选择性转化为相应的硼化产物，并且能够耐受活性苄基（35、41）、烯丙基C-H键（36）、苯基（35、41、44、50）、末端烯烃（36）、末端炔烃（37）等。需要指出的是，作者在反应过程中分别用1,8-二氨基萘（dan）、N-甲基亚氨基二乙酸（MIDA）或频哪醇来处理B₂cat₂形成的中间体，从而得到相应的易分离的稳定硼产物。

图3. 合成应用。图片来源：Science

为了展示该反应的合成潜力，作者将其应用于复杂化合物的后期修饰（图3A），例如：lorzone衍生物（54）、麦草畏衍生物（55）、塞来西布衍生物（56）、D-半乳糖衍生物（57）、美金刚烷衍生物（58）、三氯生衍生物（59）、Sandoz 58-035前体（60）以及对羟基苯甲酸甲酯衍生物（61）均能选择性地在末端甲基上进行硼化反应，其中57和60在甲基硅烷上进行硼化反应，而其它甲基基团未受影响。随后，作者还对产物进行了衍生化，具体而言：1）60经两步转化以36%的产率得到胆固醇酰基转移酶抑制剂Sandoz 58-035（60b）；2）61分别经氧化反应和Suzuki-Miyaura偶联反应得到醇61b（产率：95%）和偶联产物61e（产率：92%），或者与乙烯基溴化镁和I₂反应得到乙烯化产物61c（产率：90%），也可以与氟碘甲烷和LDA反应形成烯基氟化物61d。如图3B所示，作者还通过流动反应器测试了环己烷和正己烷的大规模反应，其中环己烷的反应以1.8 g/h的速率进行并产生16.43 g环己基-Bpin（28）；而正己烷能获得唯一的产物正己基硼MIDA（BMIDA，1′′，9.82 g），同时没有观察到其它区域异构体。值得一提的是，循环实验表明铁催化剂在使用6个循环后仍能保持活性，TON为33。

图4. 机理研究。图片来源：Science

为了进一步探究反应机理，作者进行了一系列实验：1）各个反应组分以及反应混合物的紫外-可见光谱证实了[FeCl₄]⁻物种作为光催化剂，同时低量子产率（0.0601）和光开关实验证明自由基链机制不太适用该反应；2）当用二苯基亚砜代替DMSO进行反应时以83%的产率得到还原产物二苯硫醚62（图4A，左），进而证实亚砜是该反应的末端氧化剂。而向反应中加入2 equiv TEMPO后以67%的产率得到TEMPO捕获产物63（图4A，右），这说明反应涉及碳自由基的形成；3）1,6-庚二烯在标准条件下与1.5 equiv TEACl进行反应时得到含氯环状化合物64（产率：58%），证实了氯自由基的生成（图4B）；4）平行（图4C）和竞争（图4D）动力学同位素效应（KIE）实验得到的KIE均为1，这表明HAT步骤不是决速步；5）4a和4a-d₁₈（1：1）在标准条件下进行反应时，检测到一系列H-D交换底物（4a-d₁、4a-d₁₆-d₁₈）和产物（4-d_1-d₂、4-d₁₃-d₁₇），进一步证实了HAT过程是可逆的（图4E）。此外，4-d₁₆/4-d₁₇的比率远大于4-d₁/4-d₀，并且与4a-d₁/4a-d₀和4a-d₁₇/4a-d₁₈之间的比率相似，这说明在可逆HAT过程中烷基自由基和氢原子供体之间存在强KIE；6）对照实验表明无B₂cat₂或Ph₂SO时H-D交换停止，进而表明B₂cat₂和Ph₂SO对可逆HAT过程至关重要。另外，研究表明H₂O、邻苯二酚和硼酸[B(OH)₃]都不能实现可逆HAT，而加入BcatOH则能观察到显著的H-D交换（图4F），若同时加入BcatOH和Ph₂SO则能观察到更强的可逆HAT，这些结果说明BcatOH-Ph₂SO组合是反应中可逆HAT过程的有效氢原子供体；7）氘标记底物65a-d₇与己烷和B₂cat₂在标准条件下进行反应时分离出H-D交换产物65a-d′并通过NMR证实（图4G），清楚地说明了可逆HAT过程；8）当用苄烯丙二腈代替B₂cat₂进行反应时得到了Giese型区域异构体混合物66并且不同碳上的区域异构比为20:59:21（图4H），这表明氯自由基诱导亚甲基的优先选择性；9）当向模板反应中加入苄烯丙二腈进行反应时产生了主要的Giese型产物（亚甲基官能团化的区域异构体）和次要的末端硼化己烷（图4I），这些结果说明“free”氯自由基诱导的HAT过程无需特定的选择性控制；10）DMSO对B₂cat₂进行的¹H NMR和¹¹B NMR滴定实验表明B₂cat₂和DMSO之间存在相互作用（图4K），并且两者在铁和光照的条件下于室温反应便可形成B₂cat₂-DMSO络合物（NMR证实）；11）在标准条件下加入二苯硫醚后甲基位点的选择性没有变化（图4L），但是加入少量（0.2 equiv）二苯亚砜就能显著提高末端选择性，进而说明B₂cat₂-亚砜络合物对于选择性的控制至关重要。在此基础上，作者提出了可能的反应机理（图5）：首先，由FeCl₃形成的光活性络合物[FeCl₄]⁻被紫光激发形成激发态*[FeCl₄]⁻，引发LMCT过程并释放氯自由基，其与己烷进行HAT过程并以非选择性的方式生成烷基自由基。另一方面，B₂cat₂与亚砜相互作用形成络合物I（可通过竞争反应分解为硫醚和BcatOBcat（检测到）），再与烷基自由基进行反应得到烷基硼化产物和亚砜稳定的硼自由基中间体，该中间体可进一步分解为硫醚和BcatO•，BcatO•可与Fe(II)进行单电子转移以再生[FeCl₄]⁻和BcatOH（检测到）；而未反应的仲烷基与BcatOH-亚砜络合物通过可逆HAT过程再生烷烃。值得一提的是，这种自由基采样过程以取决于空间位阻的区域选择性方式进行，当使用二苯亚砜时，空间上不受阻碍的末端自由基优先被硼化，而二级位点上的反应被完全抑制。

图5. 可能的反应机理。图片来源于：Science

总结

胡鹏教授课题组利用光催化分子间自由基采样方法，成功地实现了铁催化小空间位阻底物（包括直链烷烃）的末端C(sp³)-H键硼化反应，机理研究表明该反应通过可逆的HAT过程进行，然后发生碳自由基的选择性硼化反应，同时原位形成的硼-亚砜络合物有助于高末端区域选择性。毫无疑问，该策略为通过HAT实现区域选择性C(sp³)-H键官能团化提供了一种简单方便的方法，特别是对于具有小空间位阻挑战性的底物。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Terminal C(sp³)–H borylation through intermolecular radical sampling

Miao Wang, Yahao Huang, Peng Hu

Science, 2024, 383, 537-544. DOI: 10.1126/science.adj9258

导师介绍

胡鹏

https://www.x-mol.com/university/faculty/64902 

（本文由吡哆醛供稿）