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上海交大张万斌/上海有机所麻生明JACS：Pd/Cu协同催化的远程1,5-双手性诱导

作者：X-MOL 2024-03-23

非连续手性片段广泛存在于天然产物、手性药物和生物活性分子中。然而，目前的不对称催化方法主要集中在单一手性单元或者连续手性单元的构建，对于含非连续手性单元的分子骨架的高效不对称合成却鲜有报道。一般而言，手性催化剂（电子效应、空间效应和次级相互作用等）对手性中心的诱导作用随着距离变远而迅速减弱，手性催化剂往往需要更加复杂的手性骨架、立体、电子和诱导效应来同时控制两个非连续的手性中心。因此，随着两个手性中心之间的距离变大，催化剂双手性诱导的难度就会显著地提升。时至今日，对于含间隔超过3个碳原子的非连续手性中心的分子骨架（1,n-非连续手性中心，n≥5）的一步不对称催化合成尚未报道。

近年来，双金属协同催化策略在反应活性和立体选择性方面表现出独特的优势，成功实现了一系列连续双手性片段的高效精准构建，并进一步拓展到部分具有特殊结构的1,3-和1,4-非连续双手性片段的立体发散性合成（图1a）。基于双金属协同催化机制，将催化剂迁移接力新策略用于第二个远程手性中心的立体控制是一种理论可行的不对称构建远程非连续手性中心的催化合成策略。首先，含有接力单元的底物与第一种手性金属催化剂络合，催化剂靠近第一个手性位点并形成多种可以相互转化的手性中间体；随后，手性金属催化剂依赖于位阻或者热力学驱动通过接力单元向远离第一个手性位点的方向迁移；最后，与第二种手性金属催化剂控制的亲核试剂结合，即可得到含远程非连续手性中心的分子骨架（图1b）。张万斌团队长期致力于双金属协同催化体系的开发并成功用于多种连续手性中心的立体发散性合成（J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 11093; J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 9819; J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 2080; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 8097; CCS Chem. 2021, 4, 1720; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 12622; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 24941; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202203448; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202210086; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202218146; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202305680; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202313838; CCS Chem. 2024, DOI: 10.31635/ccschem.024.202303749）。近年来，张万斌团队与麻生明院士团队合作，利用双手性金属协同催化体系开展了联烯化合物的不对称催化合成研究（Chin. J. Chem. 2021, 39, 1958; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 12622; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202218146; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202305680）。近日，上海交通大学张万斌（点击查看介绍）团队与中国科学院上海有机化学研究所麻生明院士（点击查看介绍）团队结合碳碳双键接力策略和双金属协同催化策略，成功实现了含1,5-非连续联烯轴手性与碳中心手性的分子骨架的不对称催化合成。此外，通过任意组合Pd/Cu协同催化体系中两种催化剂配体的构型，该催化体系即可实现含1,5-非连续手性中心的手性联烯的立体发散性合成（图1c）。

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图1. 基于C=C接力策略的Pd/Cu协同催化1,5-双手性诱导模型

基于双金属协同催化的双手性诱导机制，从相同的底物出发，仅仅通过改变催化剂配体的构型即可获得含1,5-非连续手性中心的手性联烯化合物3aa的全部四种立体异构体，且反应具有良好的产率（76%-92%）和优秀的非对映选择性和对映选择性（10:1-14:1 dr和98%->99% ee）（图2，左侧）。此外，通过使用链状亚胺酯4作为亲核试剂前体，作者也成功实现了含有远程轴手性联烯单元的手性氨基酸衍生物5的立体发散性合成（图2，右侧）。

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图2. 立体发散性合成

在最优反应条件下，一系列含远程碳中心手性单元的手性联烯产物[(R_a,S)-3aa-3da和(S_a,S)-3aa-3da]以较高的收率合成，且具有优秀的立体选择性（图3）。值得注意的是，反应以非对映发散的形式进行，各组非对映异构体之间没有表现出明显的产率或者选择性上的差异，很好地展示了该Pd/Cu协同催化体系对于优势构型产物和非优势构型产物都具有很好的兼容性。此外，针对具有较小位阻的一级烷基取代的三烯底物（1e-1g），反应仍能以中等的收率以及良好至优秀的立体选择性获得相对应的期望产物[(R_a,S)-3ea-3ga和(S_a,S)-3ea-3ga]。当存在额外手性元素时[(S)-1i]，该催化体系依旧保持了较高的手性诱导能力，得到的两个异构体之间没有表现出明显的产率与立体选择性上的差异[(S,R_a,S)-3ia和(S,S_a,S)-3ia]。此外，当使用大位阻叔丁基取代的三烯1h作为底物时，通过细微的条件优化，反应可以以79%的产率、大于20:1的dr值以及大于99%的ee值得到含1,5-非连续手性中心的手性联烯化合物(R_a,S)-3hc。以此优化后的条件对亲核试剂开展适用性研究，大部分反应都能以94%以上的产率、大于20:1的dr值以及大于99%的ee值取得期望的产物[(R_a,S)-3hd-3hk和(S_a,S)-3hd-hk]，展现了Pd/Cu协同催化的1,5-双手性诱导模型优秀的双手性控制能力。

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图3. 底物适用性研究

随后，通过对氧化加成过程以及亲核取代过程的理论计算，作者发现反应的最佳路径与传统烯丙基取代反应机理有着较大的区别（图4）：(a) 通过比较各种氧化加成路径的能垒，经由Pd-烯络合物Int-1c的1,5-氧化加成过程具有最低的反应能垒[(R_a)-TS-1c，17.31 kcal/mol]，生成中间体(R_a)-C^1,2,3-η³-Int-2c；(b) 通过比较各种亲核取代路径的能垒，经由中间体C^3,4,5-η³-Int-2a的共轭亲核取代过程具有最低的反应能垒[TS-2a，7.88 kcal/mol]。

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图4. 氧化加成过程以及亲核取代过程的理论计算研究

为了验证1,5-氧化加成机理，作者将溴代二烯(Z)-6和(E)-6以及联烯醋酸酯(R_a)-7和(S_a)-7分别投入到反应体系中，结果显示溴代二烯6完全不参与反应，而联烯醋酸酯7得到了相应的产物（图5）。由于两类底物与Pd催化剂氧化加成后理论上产生几乎相同的烯丙基钯中间体，上述结果证明了氧化加成过程对反应活性具有重要的影响。结合三烯1h在相同条件下的反应结果[图3，(R_a,S)-3ha]，该控制实验证明了末端双键在该反应的氧化加成过程起到了至关重要的作用，证实了1,5-氧化加成过程的合理性。

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图5. 涉及氧化加成过程的机理实验研究

基于以上结果，合理的催化循环如下：(a) 原位产生的活性0价Pd催化剂优先与三烯底物1h的末端双键配位，进而发生1,5-氧化加成过程，生成含有轴手性联烯片段的烯丙基钯中间体(R_a)-C^1,2,3-η³-Int-2c；(b) 相对稳定的(R_a)-C^1,2,3-η³-Int-2c中的Pd物种向着大位阻的叔丁基取代基迁移，生成热力学不稳定的C^1,2,3-η³-Int-2a；(c) 最后，由Cu催化剂、亲核试剂前体以及碱共同产生的活性亲核物种Nu以共轭亲核取代的方式进攻中间体C^1,2,3-η³-Int-2a，生成期望的目标产物(R_a,S)-3hc。