阿霉素作为常见的化疗药物，在临床癌症治疗中具有重要地位。然而阿霉素毒副作用较强，具有剂量依赖的心脏毒性和肾脏毒性，其临床应用受到了严重的限制。近年来，白蛋白由于来源广泛，具有高生物相容性、非免疫原性和肿瘤靶向能力，成为了理想的纳米载体材料，有望改善阿霉素在临床应用中存在的问题。但是，白蛋白纳米制剂对药物本身结构和理化性质有比较严格的限制，阿霉素与白蛋白的亲和力差，因而不能形成粒径均匀稳定的纳米粒。因此，设计高载药量、高稳定性的阿霉素白蛋白结合纳米药物是一个巨大的挑战。

沈阳药科大学孙进、孙丙军和刘晓红合作对阿霉素进行结构改造，使用与白蛋白结合能力较强的脂肪酸修饰阿霉素构建白蛋白匹配型前药，增强阿霉素与白蛋白的结合能力，同时在前药设计中设计刺激响应的组件使前药按需释放活性母药发挥药理活性。作者设计合成了不同碳链长度的阿霉素-脂肪酸前药，发现脂肪酸的碳链长度显著影响药物递送的多个过程，包括纳米粒的载药量和稳定性、刺激响应药物释放和药动学行为等。最终发现具有合适长度的DOX-C₁₄ ANPs 展现出多重治疗优势，实现了药物疗效与安全性的平衡。本文的研究内容突出了脂肪酸与白蛋白的亲和性，为合理设计蒽醌类抗肿瘤纳米药物提供了有效的参考策略。

图1 用于癌症治疗的pH响应性阿霉素脂肪酸前药白蛋白纳米粒的制备和体内命运示意图。

图2DOXANPs的制备与表征。(a) DOX ANPs的制备方法。(b) DOX ANPs的粒径分布。(c)DOX ANPs的透射电镜图像。(d) 在pH 7.4、6.5和5.0条件下DOXANPs的体外药物释放结果。(e)白蛋白和前药分子模拟结果。(f)白蛋白与前药之间的结合能。

图3 (a) 4T1细胞摄取0.5、2和4 h的CLSM图像的细胞摄取结果。(b)DOXANPs对不同肿瘤细胞和正常细胞的细胞毒结果。

图4 DOX ANPs的药动学研究。(a) DOX前药（c）释放的DOX的摩尔浓度-时间曲线(d)前药和释放的DOX的总和(e)DOX solution、Doxil、DOX-C₁₀ ANPs、DOX-C₁₄ ANPs、DOX-C₁₈ ANPs，DOX-C₂₂ ANPs和DOX-C₂₆ ANPs的肿瘤蓄积情况。

图5DOX ANPs的药效学和安全性评价。(a)-(d) DOX ANPs的4T1 荷瘤小鼠（BABL/c）模型的药效学和安全性评价。(e)-(h) DOX ANPs的KB 荷瘤裸鼠（BABL/c-Nu）模型的药效学和安全性评价。(i)-(l)前药白蛋白纳米粒的KB 荷瘤裸鼠（BABL/c-Nu）模型的高剂量药效学和安全性评价。

孙进，沈阳药科大学教授，博士生导师， “万人计划”科技创新领军人才，教育部“新世纪优秀人才”支持计划，国务院政府特殊津贴获得者，辽宁省“兴辽英才科技创新”团队负责人。担任辽宁省“药用辅料与包材工程技术研究中心”主任和沈阳市“生物药剂学”重点实验室负责人。主编《口服药物吸收与转运》和《药物转运体》，主译《纳米粒给药系统》。以通讯作者在Nature Communications, Science Advances、Advanced Materials等期刊发表300余篇论文。主持了7项国家自然科学基金，2项国家重点研发计划课题。

孙丙军，沈阳药科大学教授，博士生导师。先后入选国家高层次青年拔尖人才、辽宁省“兴辽英才计划”青年拔尖人才、全国博士后创新人才支持计划和沈阳市中青年科技创新人才支持计划。以第一作者或通讯作者身份在Nature Communications、Science Advances、Cell Reports Medicine、Advanced Materials、Nano Today、Nano Letters等领域知名期刊发表论文40余篇。申请发明专利31项，申请PCT专利2项，主持专利技术转让2项。主持纵向课题10项，包括国家自然科学基金等国家级项目4项；主持横向课题3项。先后获得辽宁省自然科学学术成果一等奖、二等奖和沈阳市自然科学学术成果一等奖。担任中国抗癌协会纳米肿瘤学专业委员会青年委员，担任中国老年保健协会创新成果转化与应用评价工作委员会委员。担任《Asian Journal of Pharmaceutical Sciences》、《VIEW》、《Exploration》、《ActaMateriaMedica》等期刊的青年编委。连续三年入选美国斯坦福大学公布的全球前2%顶尖科学家榜单（2021-2023）。

刘晓红，沈阳药科大学教授副教授。作为课题负责人主持了国家自然科学基金青年基金项目1项，沈阳药科大学科研专项基金1项，另外，作为项目骨干成员承担国家自然科学基金项目8项，国家科技重大专项1项和辽宁省教育厅项目1项。共发表SCI论文26篇，其中以第一作者或通讯作者发表SCI论文7篇。

Yu Y, Zuo S, Song J, et al. Balancing efficacy and safety of doxorubicin-loaded albumin nanoparticles utilizing pH-sensitive doxorubicin-fatty acid prodrugs. Nano Research, 2024, https://doi.org/10.1007/s12274-024-6533-5.