超声治疗是一种非侵入性技术，且具有时空性选择性，被广泛使用在临床癌症治疗中。超声因其良好的穿透性，能有效到达病变部位并治疗深部肿瘤。例如，临床中使用高强度聚焦超声（HIFU），通过将超声波聚焦在病变部位，直接杀死肿瘤细胞，从而最大限度地减少对正常组织的损伤。然而，超声单独治疗很难实现满意的抗肿瘤效果。同时，超声治疗会破坏肿瘤组织中的血管并加剧肿瘤的乏氧程度。临床试验表明，肿瘤缺氧常是患者预后和治疗不良的主要原因。然而，实体瘤的缺氧程度远高于正常组织。这为缺氧激活前药（HAPs）提供了一个新的治疗靶点。最近研究表明，肿瘤组织乏氧会导致肿瘤细胞对谷氨酰胺的摄取增加，阻断肿瘤细胞的谷氨酰胺摄取能有效抑制肿瘤的生长。因此，本研究制备了乏氧激活的谷氨酰胺拮抗剂前药纳米粒子，将超声引起的乏氧缺点转变为药物选择性激活的靶点，选择性阻断肿瘤的谷氨酰胺代谢，并协同增强超声抗肿瘤效果。

本研究首先利用聚乳酸（mPEG-b-PDLLA）担载了我们团队之前合成的乏氧激活6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸前药(HDON)，成功制备了HDON纳米粒子（HDON-NPs）。HDON是一种乏氧激活的谷氨酰胺拮抗剂前药，可以在乏氧的肿瘤环境中被硝基还原酶还原成DON，阻断肿瘤细胞的谷氨酰胺代谢，并激活抗肿瘤免疫反应。接着，探究了超声(US)对肿瘤组织的影响。实验表明超声可以破坏肿瘤组织的血管，并增加肿瘤组织的乏氧程度，提升肿瘤组织中硝基还原酶的表达，这有助于HDON在肿瘤组织中的还原。动物实验表明，US联合HDON-NPs取得了显著的肿瘤抑制效果，其肿瘤抑制率达90.2% ± 6.4%，具有协同效应，并且肿瘤抑制率是US单独治疗的5.93倍，未对小鼠造成明显的毒副作用。

机理图US联合HDON-NPs治疗示意图

图1 HDON-NPs的制备表征

图2 HDON-NPs的组织分布以及US提升肿瘤组织乏氧程度

图3 HDON-NPs在小鼠H22肿瘤模型上的抗肿瘤评价

图4 US联合HDON-NPs在小鼠H22肿瘤模型上的抗肿瘤评价

图5 US联合HDON-NPs治疗后血液生化指标分析以及小肠和主要器官H&E切片分析

郑梦飞（第一作者）：中国科学院长春应用化学研究所博士生，主要研究领域为高分子纳米前药的制备与评价、肿瘤代谢阻断疗法。

刘芷麟（通讯作者）：中国科学院长春应用化学研究所副研究员，入选第七批吉林省青年科技人才托举工程，主持国家自然科学基金青年项目、吉林省自然科学基金面上项目等。以第一/通讯作者在Adv Mater、ACS Nano、Adv Drug Deliver Rev、Aggregate、Biomaterials、CCS Chem、Chem Eng J、J Control Release、Nano Today等SCI期刊发表文章十余篇，任J Bionic Eng、J Neurorestoratology等期刊青年编委。

汤朝晖（通讯作者）：中国科学院长春应用化学研究所研究员，国家杰出青年科学基金获得者，入选中国科学院青年创新促进会“优秀会员”。主持和参与了多项国家自然科学基金委重点和面上项目、科技部国家重大新药创制项目，研究方向为有机高分子生物医用材料，在Adv Mater、ACS Nano、Biomaterials等期刊发表文章130余篇。申请中国发明专利40余项，其中已授权专利30余项，申请PCT专利2项，获授权美国专利1项。

课题组链接：http://biopolymer.ciac.jl.cn/

Zheng M, Liu Z, Xu H, et al. Synergistic enhancement of ultrasound therapy for tumors using hypoxia-activated 6-diazo-5-oxo-L-norleucine (DON) prodrug nanoparticles. Nano Research, 2024, https://doi.org/10.1007/s12274-024-6534-4.