西湖大学邓力团队JACS：三重功能催化剂促进的催化不对称一步构建1,3,5-三立体中心手性胺

近日，西湖大学理学院邓力教授（点击查看介绍）团队在《美国化学会志》（J. Am. Chem. Soc.）上发表研究论文，开发了一种新型超高效三重功能手性季铵盐催化剂，实现了不对称共轭加成-动力学拆分/质子化串联反应，一步构建了1,3,5-三立体中心复杂手性胺。西湖大学博士研究生程诚为第一作者，通讯作者是西湖大学的邓力教授和罗济生副研究员。

很多生理活性分子都含有多个非连续立体中心（图1）。环状多立体中心手性化合物可以通过不对称环加成反应直接构建，且得到了快速发展。然而，含有非环状结构的多立体中心化合物，尤其是完全非连续多立体中心复杂砌块的催化不对称构建极具挑战性，通常通过多步合成来完成。

图1. 代表性三立体中心生理活性分子 

关于含有非环状结构三立体中心的催化不对称一步合成，文献中仅有几例报道。例如，Davis课题组通过Rh₂(S-DOSP)₄催化芳基重氮化合物和2-取代吡咯烷的不对称反应合成了含有1,2,4-三立体中心的吡咯烷化合物。在该反应里，手性铑催化剂通过对吡咯烷的高效识别，在一个过渡态里高立体选择性地实现了碳碳键的生成和对2-取代吡咯烷消旋体的动力学拆分反应 (图2-a, Org. Lett. 2001, 3, 1773)。Nakajima课题组报道了酮和醛的连续催化不对称Aldol反应，得到了含有1,4,5-三立体中心的1,5-双羟基化合物（图2-b, Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 3461）。四川大学冯小明院士课题组报道了手性铜催化剂促进的β-酮酰胺和2H-Azirines曼尼希反应（图2-c, Org. Lett. 2018, 20, 5601）。在该反应中，在一个过渡态里，手性铜催化剂高选择性地促进了不对称Mannich反应，并实现了对2H-Azirines消旋体的动力学拆分。最近，Lundgren课题组报道了手性铑催化的不对称芳基化/烯丙基化串联反应，合成了含1,4,5-三立体中心的高烯丙基醇化合物（图2-d, J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 10770）。目前为止，仍未有通过催化不对称反应直接构建1,3,5-三立体中心化合物的报道。

图2. 三立体中心复杂砌块的催化不对称构建

邓力团队设计以手性季铵盐催化的不对称共轭加成-质子化串联反应组合动力学拆分的策略来实现1,3,5-立体中心手性胺砌块的一步构建 (图2-e)。在亚胺16和郁金香内酯17消旋体的反应中，手性季铵盐催化剂不仅要对亚胺16进行手性识别以促进不对称共轭加成反应，还要对郁金香内酯17消旋体进行手性识别以促进动力学拆分，从而构建1,5-双立体中心。值得关注的是，手性催化剂能够同时对相隔四根化学键的前手性面和立体中心进行有效识别。最后，催化剂还要促进烯醇中间体18-II发生立体选择性质子化反应，最终完成1,3,5-三立体中心的一步构建。因此，为了实现对上述三种立体选择性过程的高效控制，需要开发一个三重功能手性催化剂。

手性季铵盐epi-CD-5被发现能高效促进亚胺16和郁金香内酯17消旋体的反应，生成1,3,5-三立体中心手性胺18。该反应具有良好的底物普适性和官能团兼容性(图3-a)。此外，三重功能催化剂还能催化亚胺16和郁金香内酯20消旋体的串联反应，可一步构建1,3,4-三立体中心手性胺21 (图3-b)。

图3. 三立体中心手性胺的催化不对称合成

为了验证epi-CD-5催化剂以三重功能分别控制三个立体中心的构建，作者首先考察光学纯郁金香内酯 (R)-17a和(S)-17a作为亲电底物分别与亚胺16B的反应（图4）。当郁金香内酯(R)-17a为亲电底物时，反应在5分钟内完全，接近立体专一性地生成(1S,3S,5R)-18Ba。然而，当郁金香内酯(S)-17a为亲电底物时，反应的5分钟转化率仅有23%。该反应转化率最终在3小时后可达到93%，生成以(1S,3S,5S)-18Ba为主要立体异构体的混合物。由此可见，无论是(R)-17a还是(S)-17a作为亲电底物参与反应，催化剂epi-CD-5对亚胺16的手性识别不变，促进生成C1和C3位构型一致的产物。由此说明，C1和C3位立体中心的构建受催化剂epi-CD-5控制，而不受C5位立体中心构型的影响。

作者还考察了1,5-双立体中心构建过程的立体选择性控制。当郁金香内酯17a消旋体参与反应时，反应生成er大于99:1的(1S,3S,5R)-18Ba。在反应产物中，具有5R构型与5S构型的产物比例为95:5，由此证明催化剂epi-CD-5对郁金香内酯17a消旋体的具有优异的动力学拆分能力；具有1S构型与1R构型的产物比例大于95:5，由此证明催化剂epi-CD-5对共轭加成过程具有优异的立体选择性控制能力。综上所述，epi-CD-5实现了1,5-双立体中心的高效构建。值得关注的是，为了实现上述功能，手性催化剂在一个过渡态中高效识别了相隔四根化学键之远的一个前手性面和一个手性中心。

作者也考察了质子化过程的立体选择性控制。同样在郁金香内酯17a消旋体参与的反应中，具有3S构型与3R构型的产物比例大于95:5。为了考察质子化过程是由催化剂epi-CD-5控制还是由烯醇中间体18-II中的C1立体中心诱导，作者使用TBAB作为催化剂对反应进行了考察。在反应产物中，针对C1与C3位间的dr值为58:42，其远低于催化剂epi-CD-5催化反应中的相关dr值 (>95:5)。由此可见，质子化过程的立体选择性来自于催化剂epi-CD-5的调控。

图4. 三重功能催化的考察与确立

基于实验数据和理论计算，作者提出了催化循环（图5）。首先，epi-CD-5与酚钾A1′发生离子交换反应生成催化剂epi-CD-5′。随后，通过多重弱键相互作用，epi-CD-5′与16和17结合，生成复合物I。该复合物相继发生1,4-加成和质子化反应，生成最终产物18。以亚胺16B与17a外消旋体为模型底物，作者还进行了密度泛函计算。在1,4-加成过程中，过渡态(1S,5R)-TS-I的自由能垒比(1S,5S)-TS-I低3.7 kcal/mol。由于epi-CD-5′的三联苯取代基与(S)-17a的γ位取代基之间的空间位阻排斥作用，过渡态(1S,5S)-TS-I能垒更高。在质子化反应中，由于epi-CD-5′三联苯对烯醇负离子Si面的屏蔽作用，过渡态(1S,3R,5R)-TS-II的自由能垒比(1S,3S,5R)-TS-II高7.3 kcal/mol。因此，酚A1优先从Re面进行质子化。

图5. 反应催化循环以及过渡态的几何结构

作者还考察了反应放大和产物转化。放大实验显示克级反应同样具有优异的多重立体选择性 (图6-A)。反应产物可转化为链状手性胺24和26、以及杂环衍生物27 (图6-B)。该杂环结构可见于多种生理活性分子的结构中。

图6. 克级实验和产物衍生化

总结

综上所述，邓力团队开发了一类手性季铵盐三重功能催化剂。该类催化剂可促进芳基醛亚胺和郁金香内酯衍生物消旋体间的不对称共轭加成-动力学拆分/质子化串联反应，进而高选择性一步构建1,3,5-或1,3,4-三立体中心手性胺。值得关注的是，手性季铵盐展现了截然不同的三种催化功能：1）对消旋体亲电底物的手性识别，进而实现高效动力学拆分；2）对亲核底物的前手性面识别，进而不对称构建碳碳键；3）对烯醇负离子中间体的进行识别，进而立体选择性构建碳氢键。

该研究得到了国家自然科学基金会重点项目（U22A20389）、浙江省领军型创新团队功能分子合成与发现创新团队（2020R01004）和西湖大学的资助，以及西湖大学分子科学公共实验平台等的支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Catalytic Asymmetric Construction of Chiral Amines with Three Nonadjacent Stereocenters via Trifunctional Catalysis

Cheng Cheng, Yang Yu, Yuhong Gao, Yi-Pan Li, Xiang-Lei Han, Jisheng Luo*, and Li Deng*

J. Am. Chem. Soc., 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c01671

研究团队简介

西湖大学邓力实验室通过研发高效且实用的手性有机催化剂，以发展高选择性不对称合成新反应。邓力团队自2000年以来一直引领着弱键有机催化的建立和发展，许多新反应已经在导向性和多样性合成中得到了广泛应用，同时也已被应用于手性物质的工业生产。

目前，课题组在有机合成化学、催化反应等方向拟招聘博士后3人，科研助理2人，诚挚欢迎对有机化学有浓厚兴趣优秀青年人才加入（deng_lab@westlake.ede.cn）。

邓力

https://www.x-mol.com/university/faculty/66104