Nat. Chem.：用废PVC水管合成抗癌药

副标题：Pd/Cu-串联催化，含氯烃类废物可为氯化试剂

含氯烃类化合物不仅广泛应用于塑料、橡胶、树脂和溶剂等领域，而且还可以作为农用化学品和药物合成的中间体。尽管其用途巨大，但是它们会在环境中持久存在或分解释放出有毒化合物，危害生态环境及人类健康。另外，此类废物总量巨大，并且处理这种废物的常见工业方法（填埋和焚烧）也会产生有害物（如：二噁英、腐蚀性气体HCl和Cl₂），因此含氯废物的安全处理极具挑战性（图1）。迄今为止，化学家已报道了多种方法来实现氯化物的降解，包括：1）热解和加氢裂化（会导致和工业焚烧相同的问题）；2）催化加氢裂化（应用于氯化聚合物时，通常会观察到催化剂失活）；3）由脱氯和分解组成的两步工艺（成本昂贵，基本不可行）；4）电化学脱氯（反应速率低、法拉第效率低通常低于50%）。由于目前所报道的处理方法具有局限性（如：需要腐蚀性试剂或导致腐蚀性HCl排放），因此迫切需要发展一种可持续、可规模化的方法来有效处理不同类型的含氯烃类废物。

近日，瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的Paul J. Dyson教授课题组利用铜和钯作为催化剂、NaNO₃作为促进剂，成功地将一系列含氯烃类废物（包括：氯化聚合物和氯化溶剂）转化为有价值的氯化试剂。其具体过程如下：含氯废物在N导向芳烃的存在下被氧化释放出氯并获得有价值的氯代芳烃，例如已经获批上市的抗癌药物维莫德吉（vismodegib）；而剩余的烃组分则被矿化并得到CO、CO₂和H₂O，同时产生的CO和CO₂可进一步直接利用。相关成果发表在Nature Chemistry 上。

图1. 方法开发。图片来源：Nat. Chem.

首先，作者选择7,8-苯并喹啉1a为底物、PVC（M_w：100000）为氯化试剂在铜催化的氧气氛围下进行反应时，仅得到痕量的10-氯苯并喹啉1b（图2a）。由于Pd催化剂被广泛应用于C-X键的形成，因此作者研究了Cu/Pd双催化体系，结果显示均相Cu(NO₃)₂和非均相Pd催化剂（PdO、Pd/C、Pd(OH)₂/C）的组合可将产率提高至83-85%，进一步优化NaNO₃浓度可使氯化产物1b的产率达到99%。其次，用气相色谱（GC）对反应产生的气态产物进行分析后，发现CO和CO₂的产率分别为15%和81%（图2b），进而证实PVC的烃组分以接近定量的产率矿化，同时对照实验表明无PVC时没有观察到这些气体。在没有PdO催化剂的情况下，CO的产率为83%，这表明PdO促进CO氧化为CO₂。因此，在标准条件下添加二苯铬可将CO的选择性提高至48%，此时氯化产物1b的产率为72％。此外，对产物分布进行量化后，证实了PVC完全矿化为气体（CO和CO₂），Cl原子转化为1b和过量的HCl，而未纯化的气流直接用于1-苯基乙烷-2,3-二醇的羰基化（消耗生成的CO）以及CO₂与氧化苯乙烯的环加成（固定生成的CO₂），从而使PVC中的所有碳原子增值。如图2c所示，反应前后的凝胶渗透色谱（GPC）图显示PVC（不同分子量）的特征峰完全消失，仅保留了小分子（即1a和1b）的信号，进而证实了聚合物的完全解聚。另外，¹H NMR光谱显示反应后底物1a的10-H和PVC的α/β-Hs的特征峰不存在（图2d），并且仅观察到氯化产物1b和H₂O的信号。

图2. 反应优化和产物表征。图片来源：Nat. Chem.

在最优条件下，作者对一系列含氯废物进行了评估（图3），结果显示PVC水管、电线管和电线（P1）、聚偏二氯乙烯（PVDC，P2）、聚环氧氯丙烷（PECH，P3）、氯丁橡胶（P4）原料块和真空管、聚(环氧氯丙烷-co-环氧乙烷)（PECHEO，P5）以及聚(环氧氯丙烷-co-CO₂)（PECHC，P6）均能实现这一转化，以80%-99%的产率获得所需的氯化产物1b。此外，作者还在标准条件下使用PVC和聚烯烃塑料废物的混合物对底物1a进行氯化来模拟真实的废物流，反应后发现聚烯烃保持完整，而PVC被消耗并以87%的产率得到氯化产物1b，这一结果表明可以从含有聚烯烃和其它类型塑料废物的混合物中选择性地提高PVC的合成价值。其次，各种液态含氯烃类废物也可作为氯化试剂，例如：DCM（C₁）、1,2-二氯乙烷（C₄）、1,1-二氯乙烷（C₅）、1,1,2-三氯乙烷（C₆）、1,2-二氯乙烯（C₇）、全氯乙烯（C₈）、1,6-二氯己烷（C₉）、2-氯己烷（C₁₀）、1,4-二氯丁烯（C₁₁）、3-氯-1-苯基丁烷（C₁₃）、氯化苄（C₁₄）、环氧氯丙烷（C₁₅）和环氧氯丙烷碳酸酯（C₁₆）均能以中等至优异的产率转化为相应的氯化产物1b，但是氯仿（C₂）、四氯化碳（C₃）和氯代环己烷（C₁₂）的反应效果却较差。值得一提的是，当使用实验室废物作为氯化试剂进行5 g级规模反应时，能以95％的GC产率获得氯化产物1b。

图3. 氯化聚合物的应用。图片来源：Nat. Chem.

接下来，作者使用无色PVC水管作为氯化试剂对一系列具有N-导向基的芳香/杂芳香族底物进行了考察（图4），结果显示具有各种吸/给电子基团的吡啶导向芳烃（2b-12b）、嘧啶导向芳烃（13a-18a）、吡唑导向芳烃（19a-24a）甚至8-氨基喹啉（双齿，NHQ）导向芳烃（25a-30a）均能有效地进行氯化，以中等至较好的产率得到芳基邻二氯化物或芳基邻单氯化物，尽管嘧啶导向芳烃的区域选择性略低。值得一提的是，产物12b是vismodegib（用于治疗基底细胞癌）的合成中间体，而25b-27b是活性EP1拮抗剂和正变构调节剂的重要合成中间体。

图4. 底物范围。图片来源：Nat. Chem.

如图5所示，作者利用含氯废物作为氯化试剂实现了已获批准上市的抗癌药物vismodegib的合成，具体而言：吡啶导向芳烃12a经邻位C-H键氯化和还原得到4-氯-3-(2-吡啶基)苯胺31b。类似地，NHQ导向芳烃26a在标准条件下进行氯化，接着经水解便可得到2-氯-4-甲砜基苯甲酸32b。随后，31b和32b进行缩合便可以68%的总产率得到vismodegib，后者的两个Cl基团均来自废PVC水管，同时光谱和分析数据表明该路线符合制药行业严格的纯度要求。此外，作者还对过程质量强度（PMI）和环境因子（E因子）进行了绿色指标计算，结果表明该氯化方法与已报道的C-H键氯化方法具有相似的效率和可持续性。值得一提的是，生命周期评估（LCA）表明该方法比其它氯化工艺更有前景并且对环境的危害更小，例如：1）使用N-氯代丁二酰亚胺作为氯化试剂生成2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶12b的常见氯化路线的LCA产生9.18 kg CO₂，而使用PVC作为氯化试剂仅产生1.41 kg CO₂，同时PVC废物是免费的并且可以回收非均相PdO催化剂；2）使用PVC作为氯化试剂生成1 kg 1-(2-氯苯基)吡唑19b时，LCA表明电化学氯化策略将产生54.62 kg CO₂并且需要过量的PVC和NBu₄BF₄，而本文的方法则产生2.59 kg CO₂。

图5. Vismodegib的合成。图片来源：Nat. Chem.

为了进一步探究反应机理，作者进行了一系列实验，具体而言：1）对照实验表明在含氯废物的脱氯步骤中生成了HCl（充当氯化试剂），并且反应混合物的pH值证实了HCl的形成；2）¹H NMR光谱证实了1-氯-1-苯乙烷4c（用作模型氯化试剂）与DMSO溶剂的相互作用，活化C-Cl键；3）在DMSO/O₂促进的脱氯化氢过程中，电子顺磁共振（EPR）波谱检测到羟基自由基，这表明脱氯化氢涉及自由基介导的途径，同时自由基捕获和自由基钟实验证明了通过释放Cl•自由基形成碳中心自由基；4）NaNO₃通过烯烃和烷醇中间体的C=C/C（OH）-C键活化促进脱氯（碳氢化合物组分）聚合物/溶剂的氧化分解，而PdO则催化芳烃底物的氯化；5）无Cu催化剂和NaNO₃时1a的氯化难以进行，这意味着在氧化C-H键氯化反应中，Cu和NO₃^-影响Pd催化剂的活性，同时X-射线光电子能谱证实Cu和NO₃^-有助于Pd催化剂在O₂存在下的氧化。在此基础上，作者提出了可能的反应机理（图6）：首先，DMSO/O₂催化聚合物脱氯（a→b）并得到烯烃和HCl中间体，其中烃类成分通过NaNO₃促进的C-C键断裂氧化为CO和H₂O，然后CO在Pd催化下被氧化为CO₂产物；而产生的HCl作为活性氯化试剂，在Pd物种的催化下生成氯化芳烃（c→e）。

图6. 机理研究。图片来源：Nat. Chem.

总结

Paul J. Dyson教授课题组证明了难以处理的含氯烃类废物可以用作氯化试剂来生产有价值的芳基氯产品，同时烃类成分也被矿化。在vismodegib的新合成路线中，两个Cl原子均来自废PVC水管。此外，LCA表明该路线对环境的影响远低于先前报道的氯化工艺。因此，这项研究为含氯烃类废物以安全和可持续方式进行处理指明了一条道路，同时增加了工艺的价值，并减少了生产不可持续氯化试剂的需要。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Tandem catalysis enables chlorinecontaining waste as chlorination reagents

Mingyang Liu, Xinbang Wu, Paul J. Dyson

Nat. Chem., 2024, DOI: 10.1038/s41557-024-01462-8