清华大学程津培/杨金东课题组JACS：鏻催化双氧化膦选择性单还原

双膦单氧化物（bisphosphine monoxide, BPMO）是一类混合配体（hemilabile ligand），拥有一对软的P(III)配位点和硬的P(V)=O配位点，同时兼具双膦配体的优势骨架。因此，长期以来BPMO被视为应用前景广阔的配体。然而，冗长的合成路线大大限制了其广泛应用。传统的合成方法依赖于金属催化的多步偶联反应：依次向分子中引入P(V)=O和P(III)基团。目前，仅Grushin课题组报道的钯催化双膦选择性单氧化策略可以实现BPMO的催化合成。但此法仅适用于少数轴手性BPMO配体的合成。考虑到双磷氧化合物（bisphosphine dioxide, BPDO）廉价易得的特点，BPDO的选择性单还原是另一种合成BPMO的可能途径。由于BPDO中两个P=O基团的还原过程的热力学和动力学特征十分相似，如何实现其选择性单还原极具挑战性。

清华大学基础分子科学中心程津培/杨金东课题组致力于化学键能量测定及其在合成中的应用研究。此前，该课题组基于P=O键和P-Br键复分解反应，开发了一种P(III)/P(V)=O循环催化的氧化膦还原方法（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 15589，点击阅读详细），揭示了P=O键和P-Br键键能对该等键反应的调控机制。在此基础上，该课题组近期报道了一种鏻催化双氧化膦选择性单还原反应，实现了从双膦氧化物快速制备BPMO配体。通过机理研究揭示了反应选择性的起源，并展示了BPMO类配体在不对称环化反应中的应用。该成果近期发表于J. Am. Chem. Soc.上，杨金东副研究员为本文的通讯作者，清华大学博士后薛景为本文的第一作者。

图1. 反应示意图

该策略具有良好的骨架兼容性，可以将多种联芳基骨架结构的双氧化膦高效地还原为BPMO类化合物，如BINAP(O)、H₈-BINAP(O)、MeO-Biphep(O)、GarPhos(O)、SegPhos(O)、SunPhos(O)、SynPhos(O)等。作者通过调节TunePhos双氧化物中碳链长度，考察底物中磷酰基空间相对位置对反应的影响。结果显示，该反应对包含各种二面角的轴手性底物均表现出很好的兼容性。甚至对面手性的PhanePhos氧化物也可以专一地还原为PhanePhos(O)。该反应具有优秀的可拓展性，在10 g规模的制备实验中，能以高达95%的产率得到BINAP(O)，这大大降低了BPMO类配体的合成成本。

图2. 反应底物范围

通过该方法，作者快速构建了BPMO配体库，考察了该类配体在不对称Heck环化反应中的效果。结果表明，使用双膦或双氧化膦作为配体几乎得不到目标产物；而以H₈-BINAP(O)为配体可以得到97%的产率和95% ee。

图3. BPMO配体的合成应用

作者通过实验方法揭示了反应单还原选择性的起源。控制实验表明，当直接使用BINAP(O)作为底物时，BINAP(O)可以进一步被还原为BINAP。但是，在反应体系中则几乎检测不到BINAP的生成。这说明反应选择性并不是通过简单的还原速率差别实现的，而是存在某种特殊机制使得体系中同时存在的BINAP(O)₂总是优先于BINAP(O)被还原。

为了深入理解反应机理，作者通过原位³¹P NMR监测反应。在反应的最初阶段，底物BINAP(O)₂ 1a的浓度随时间线性变化；在约320 min时全部转化为BINAP(O) 2a。此时，体系内仅有不足1.5%的过还原产物BINAP 3a生成。当且仅当BINAP(O)₂完全消耗时，3a才逐渐累积。这一结果说明，催化剂可以特异性地识别体系内的BINAP(O)₂，使其优先还原。

图4. 反应原位监测

作者通过实验手段探究催化剂-底物的识别机制。在电导测试实验中，作者发现催化剂P2-Br表现出了典型的离子化合物的电导行为。当P2-Br的浓度逐渐升高时，由于阴阳离子相互作用，摩尔电导率逐渐降低。底物BINAP(O)₂是中性化合物几乎不能导电。有趣的是，当P2-Br和BINAP(O)₂以1:1的比例混合时，体系的电导率大大提升，远大于两者各自电导之和，并且在测试的浓度范围内电导随浓度线性变化。这一结果说明，BINAP(O)₂的加入大大减弱了P2-Br中阴阳离子间的相互作用。P2-Br和BINAP(O)₂间的相互作用是实现选择性还原的关键。

核磁滴定实验表明，随着P2-Br的加入BINAP(O)₂的³¹P 信号规律性的向低场移动。Job分析表明P2-Br和BINAP(O)₂通过1:1的比例相互结合的。而对于仅含有一个磷酰基的底物，如BINAP(O)和OPPh₃则观察不到这种现象。这说明底物通过两个磷酰基协同作用来识别催化剂。

动力学研究表明，该反应表观速率仅与P2-Br的浓度线性相关，而对BINAP(O)₂和还原剂PhSiH₃是零级反应。借助稳态近似假设，作者利用Michaelis-Menten动力学模型，解释了这种特殊的动力学行为。该动力学结果侧面证明了BINAP(O)₂与P2-Br之间形成的活性络合物是反应的关键中间体。

图5. 电导测试实验和核磁滴定实验

作者进一步研究了体系中的氧原子转移（OAT）机制。当量的P2可以替代PhSiH₃作为反应的还原剂。这与动力学实验中，反应对于PhSiH₃是零级反应的结论是一致的。其它P(III)化合物，如BINAP也可以作为氧原子受体。有趣的是，作者发现P2-Br可以催化BINAP(O)₂与BINAP(O)之间的“归中反应”。该“归中反应”有助于提高反应的单还原选择性，但其速度较慢，应当只是次要因素。

图6. 分子间OAT反应

分子内的OAT反应也可顺利发生，且产物分布受热力学控制。作者合成了不对称的BPMO 8。在P2-Br的催化下，8完全异构化为9。这是因为烷基氧化膦的P=O键能高于芳基氧化膦，使得反应自发进行。当底物中存在两个不同的芳基磷酰基时，由于P=O键的键能相近，异构化缺乏足够热力学驱动力，则会得到10和11的混合物。

图7. 分子内OAT反应

最后，作者探索了反应中可能存在的其它中间体。作者合成具有类似Hendrickson试剂结构的P-O-P中间体12。实验表明，12和溴负离子与P2反应可以转化为产物BINAP(O)。这支持了12是反应中可能的活性中间体。

图8. P-O-P中间体探究

综合以上实验证据和作者此前的研究，作者提出了如下的反应机理。P2-Br首先和BINAP(O)₂结合为1:1的活性络合物4。4在接下来的过程中发生P=O/P-Br复分解反应得到13。13与P-O-P物种12之间存在动态平衡。由于BINAP(O)₂具有对称的结构，这个平衡反应容易被忽略。这一平衡反应是导致分子内OAT异构化的原因。与此同时，P=O/P-Br复分解反应产生的氧化膦形态催化剂P2[O]被PhSiH₃还原为P2。P2从13中攫取溴鎓离子得到还原产物BINAP(O)，并再生P2-Br。

P2-Br也可以继续将BINAP(O)还原为BINAP，但是该过程被体系内尚存的BINAP(O)₂抑制。这是因为BINAP(O)₂与P2-Br的结合能力远远强于BINAP(O)，使得体系内几乎不存在自由的P2-Br来催化BINAP(O)还原。换句话说，当BINAP(O)₂和BINAP(O)共存时，P2-Br可以特异性的识别BINAP(O)₂，这是反应单还原选择性的关键。此外，体系内存在的BINAP(O)₂和BINAP间的“归中反应”和“P-O-P”中间体也可能是提高反应单还原选择性的辅助因素。

图9. 提出的反应机理

小结

该工作提供了一种便捷制备BPMO类配体的方法，极大削减了其合成成本，可以快速构建BPMO类配体库。作者乐于提供相关BPMO配体，开展金属催化方法学和反应机理方面的合作研究。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Phosphonium-catalyzed Mono-reduction of Bisphosphine Dioxides: Origin of Selectivity and Synthetic Applications

Jing Xue, Yu-shan Zhang, Zhen Huan, Hai-Tian Luo, Li-kun Dong, Jin-Dong Yang,* Jin-Pei Cheng

J. Am. Chem. Soc., 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c01361

导师介绍

杨金东，2009年毕业于南开大学；同年，进入南开大学元素有机国家重点实验室朱晓晴教授课题组攻读博士学位；2014-2017年在南开大学从事博士后研究（合作导师：程津培教授），主要从事有机化合物键能数据库（iBonD）建设。2017年加入清华大学基础分子科学中心程津培院士团队，2021年晋升为副研究员。主要围绕键能开展研究工作：有机化合物的键能测定；键能参数在反应机理研究、有机合成设计中的应用。曾获中国化学会物理有机化学新人奖（2019年）、入选中国科协青年人才托举工程（2019年）、入选北京市科协青年人才托举工程（2020年）、获国家自然科学基金委优秀青年基金项目资助（2022年）。团队长期招聘博士后、科研助理等人员，欢迎咨询报名。

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