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四川大学/四川师范大学Angew：CO2参与的不对称催化合成轴手性羧酸

作者：X-MOL 2024-03-29

二氧化碳（CO₂）作为一种储量丰富、无毒且可循环再生的碳资源，其高效利用对于推动可持续发展具有重要意义。通过化学转化将CO₂转化为高附加值的羧酸类化合物是实现CO₂资源化利用的重要途径之一。在众多转化方法中，过渡金属催化CO₂参与的不对称碳-碳成键反应可以绿色精准地合成高附加值手性羧酸衍生物，因此备受瞩目。然而，由于CO₂反应活性低、与过渡金属催化剂配位能力弱、反应条件苛刻导致难以控制立体选择性等原因，当前过渡金属催化CO₂的参与的不对称碳-碳成键反应成功例子较少，且主要局限于中心手性的构建。另一方面，轴手性羧酸类化合物是系列天然产物和生物活性分子的重要母核结构，也被广泛应用于手性催化剂的创制。然而，轴手性羧酸的合成目前面临着合成步骤繁琐、需要使用当量的手性试剂和敏感的有机金属试剂等问题，其不对称催化合成面临较大挑战。因此，开发一种新型催化体系实现CO₂参与轴手性羧酸类化合物的高效构建具有重要意义。

四川大学余达刚教授课题组长期致力于CO₂的高效活化和选择性转化（综述：Acc. Chem. Res. 2021, 54, 2518; Natl. Sci. Open 2023, 2, 20220024; Sci. Bull. 2023, 68, 3124，代表性论文：Nat. Catal. 2021, 4, 304; Nat. Catal. 2022, 5, 832; Nature 2023, 615, 67; Nat. Catal. 2023, 6, 959; Nat. Synth. 2024, 4, 394），一直关注并努力解决CO₂参与的不对称催化碳-碳成键这一重要难题（综述：Sci. China Chem. 2020, 63, 1336）。前期，该课题组已经实现了过渡金属催化CO₂参与不饱和烃的不对称还原羟甲基化反应（J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 17011; J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 18825）、碳-羧基化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 14068）以及双羧基化反应（J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 2919），以优异的化学、区域、E/Z和对映选择性，高效构建了具有中心手性的羧酸和醇类化合物。在此基础上，余达刚教授（点击查看介绍）和四川师范大学贵永远副研究员（点击查看介绍）合作，基于镍催化芳基类卤代物的的还原羧基化反应和动态动力学不对称转化策略，首次实现了CO₂参与的不对称催化合成轴手性羧酸。

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图1. 二氧化碳参与轴手性羧酸的合成策略。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者以1-异喹啉-2-萘酚三氟甲磺酸酯1a作为模板底物，以NiBr₂•DME作为镍催化剂前体，In-Ph-iQuinox（L14）为手性配体，锌粉作为还原剂，叔丁醇锂作碱添加剂，氯化镁作为反应的活化试剂，二甲基亚砜作溶剂，在一个大气压CO₂氛围下避光室温反应5小时即可以68%的分离产率（相应羧酸的核磁产率为74%）以及94:6的对映选择性得到产物2a。在最优的反应条件下，作者首先对6-位取代基的底物适用范围进行了考察，对于给电子的基团，如烷基（1b）、甲氧基（1c）和三级胺（1e-1h），以及拉电子基团如酯（1d），都能以较高的的化学选择性（核磁产率最高为92%）和高对映选择性（er最高为96:4）生成相应的产物。一系列杂环，例如咔唑（1f）、吩噁嗪（1g）、吩噻嗪（1h）、噻吩（1i）、苯并呋喃（1j）能很好地在反应中兼容，以良好到较高的化学选择性和立体选择性得到轴手性羧酸产物。此外，含有苯基（1k）、萘基（1l）、1-芘基（1m）的底物也适用该方法。对于单取代、双取代和三取代的6位苯基，例如4-三氟甲氧基（1n）、4-三氟甲基（1o）、3，5-二氟（1p）、3，5-双三氟甲基（1q）、3，4，5-三甲氧基（1r）均表现出较好的反应性和立体选择性。此外，萘环的4位苯基取代的底物能以91.5:8.5的er得到目标产物。当萘环的7位被苯基（1t）或者甲氧基（1u）取代时，反应的活性和对映选择性（酯的产率可达72%, er最高为94.5:5.5）并不会受到明显影响。在对萘环的取代基完成考察后，作者还对异喹啉的取代基效应进行了考察。与之类似，当异喹啉的4位或5位被氟或者噻吩取代时，反应并不会明显受阻。当苯基位于异喹啉的5位或7位时，反应也能顺利发生。萘环和异喹啉的6位均被取代的底物（如2aa和2ab）也都能参与该反应。

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图2. 底物拓展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

为了证明该方法学的实用性，作者首先进行了放大反应（图3A）。以8 mmol三氟甲磺酸酯1k为原料，可以64%的分离产率得到2.02 g酯化产物2k，ee值为89%，经一步重结晶达到99%。随后作者对2k进行衍生化研究（图3B），首先可被氢化铝锂高效还原为轴手性烷基醇产物3。3在叠氮磷酸二苯酯（DPPA）的作用下，可以得到轴手性结构的叠氮产物4。此外，2k可以与吗啉进行氨解反应，得到轴手性酰胺5。高光学纯的2k也可接近定量转化为轴手性羧酸，该羧酸可以与奎宁类催化剂进行反应生成7。此外，产物中的异喹啉可被间氯过氧苯甲酸（m-CPBA）高效氧化，得到的产物8可作为手性Lewis碱催化剂，催化芳香醛的不对称烯丙基化反应得到手性烯丙基醇11（图3C）。

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图3. 产物衍生化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

为阐明外消旋底物是通过动态动力学拆分（DKRs）还是动态动力学不对称转化（DYKAT）过程转化为单一对映体，作者进行了一系列转化实验（图4A）。当使用L14作为配体时，手性起始原料 (R)-1a和 (S)-1a都可以以优异的对映选择性转化为 (R)-2aH（图4A，反应1和4）。当使用ent-L14作为配体时，(R)-1a和(S)-1a底物均得到 (S)-2aH产物（图4A，反应2和3）。在上述4个反应中，回收原料的构型均保持，这表明在标准条件下起始产物是构型稳定的，在氧化加成前没有发生外消旋反应，因此可以排除动态动力学拆分过程。同时，也表明产物的立体化学由手性配体的构型决定，因此该反应过程经历了动态动力学不对称转化。当使用外消旋底物1a时，由于氧化加成过程中存在的底物与催化剂的构型匹配过程，回收的底物1a有18% ee（图4A，反应5）。当底物和催化剂的构型相反时，对映选择性相较于相同时相对较低（图4A，反应3 vs反应2），这可能是由于在该反应过程中的内在动力学不同所产生的差异。为了进一步验证五元镍环中间体可促进底物的消旋化，随后作者将底物1ac投入标准条件下，以74%的产率得到的外消旋产物2ac（图4B），这说明异喹啉7,8-位并苯环能较大提高旋转能垒，即使反应中间体形成五元环镍物种使轴向的夹角增大，也不能让轴向的位阻基团翻转实现外消旋化过程。为进一步证明氮原子的关键作用，作者使用1ad作为底物（图4C），在标准条件下，反应5小时后可以以57%的转化率和21%的产率得到目标产物，对映选择性控制可忽略不计。这表明氮原子是反应性和选择性的关键因素。

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图4. 机理研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

综合上述控制实验结果和文献报道，作者提出了可能的机理假设（图4D），首先喹啉上的N原子与手性零价镍催化剂I配位得到中间体II，随后发生氧化加成，得到非对映异构体五元环二价镍物种III，进而被锌粉单电子还原为亲核性更强的一价镍物种IV，随后与CO₂反应得到羧酸盐，从而实现了CO₂参与外消旋卤代物的对映收敛羧基化反应。由于氮原子和镍的配位作用，增大了轴向夹角，使其旋转能垒降低，从而实现了芳基镍物种的消旋化过程。

小结

总的来说，该研究通过镍催化外消旋氮杂联芳基酚衍生物的动态动力学不对称还原羧基化过程，首次实现了CO₂参与的不对称催化合成轴手性羧酸。该反应具有官能团耐受性好、产物易于转化等特点。机理研究表明，反应过程中手性镍催化剂诱导底物的动态动力学不对称转化是该反应成功的关键。该反应不仅为重要轴手性羧酸的合成提供了一条简洁高效的路线，同时也丰富了CO₂参与的不对称转化反应类型，有望促进CO₂资源化利用。

相关工作近期发表于Angew. Chem. Int. Ed.。上述研究工作得到了国家自然科学基金委和四川大学的大力支持。本文通讯作者是四川师范大学贵永远副研究员和四川大学余达刚教授，第一作者是四川大学2023届陈小旺博士。余达刚课题组诚聘博士后（年薪可达42万以上），并欢迎报考（保送）硕士生、博士生！

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