河北大学王克让课题组JMC封面：自组装多效价降糖药物研究

糖尿病是一种严重威胁人类健康的慢性代谢类疾病。目前，全球糖尿病患者大约有4.25亿，而我国糖尿病患者超过1亿。因此，研究降糖药物具有重大应用价值和社会意义。作为一线降糖药物，α-葡萄糖苷酶抑制剂可有效抑制肠道内的α-葡萄糖苷酶活性，减缓多糖或低聚糖的水解，控制餐后血糖。然而，目前上市的α-糖苷酶抑制剂降糖药物仅有三种（阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇）。近年来，人们研究发现糖苷酶抑制剂与糖苷酶间存在“多价效应”，多效价糖苷酶抑制剂为新型降糖药物的研究开辟了新的途径和策略。

近年来，河北大学王克让教授和李小六教授团队发展了“自组装多效价降糖药物”理念，首次将多效价糖苷酶抑制剂用于小鼠体内降糖活性研究（J. Mater. Chem. B, 2019, 7, 1270-1275.），实现了23%的降糖效果（J. Mater. Chem. B, 2019, 7, 1379-1383.）。进一步研究发现，小鼠体内的降糖活性与抑制剂和α-葡萄糖苷酶之间的总氢键能（J. Med. Chem. 2021, 64, 5863-5873）以及结合强度相关（Eur. J. Med. Chem. 2022, 241, 114621）,荧光传感法进一步证明多效价糖苷酶抑制剂抑制α-葡萄糖苷酶的活性与二者之间的结合强度正相关（Bioorg. Chem. 2023, 132, 106373），这为自组装多效价降糖药物的研究奠定了理论基础。

然而，多效价糖苷酶抑制剂是否能在小肠有效富集，以及基于糖苷酶抑制剂的长效降糖药物研发，仍是亟待解决的问题。近日，河北大学李小六教授和王克让教授团队在药学领域顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry 上，以“Supplementary Cover”形式发表研究论文（图1），揭示了两亲多效价糖苷酶抑制剂可显著降低糖尿病模型小鼠血糖，并且可在小肠中的停留2小时，具有成为长效降糖药物的潜在价值。

图1. “Supplementary Cover”文章封面。图片来源：J. Med. Chem.

超分子糖化学团队合成了以α-类肽为多效价骨架，以1-脱氧野尻霉素为活性分子的两亲性化合物LP-4DNJ-3C和LP-4DNJ-6C。发现LP-4DNJ-6C对不同来源的α-葡萄糖苷酶均显示了较好的抑制活性，优于LP-4DNJ-3C（和对照药物分子米格列醇）。进而，超分子糖化学团队探究了LP-4DNJ-6C在小鼠（C57/6J）体内的降糖作用，LP-4DNJ-6C在灌胃给药0.4、0.8和1.6 mg/mL时，30分钟的降糖效果分别为18.6 %、24.5 %和39.5 %（图 2），优于米格列醇的降糖效果（8.2 %、16.5 %和21.9 %）。为进一步研究其作为多价降糖药物在糖尿病模型鼠KKAy上的效果，LP-4DNJ-6C自组装体在灌胃给药1.6 mg/mL时，30分钟的降糖效果为26.2%，优于米格列醇的降糖效果（8.6 %）。

图2. 灌胃给药后C57/6J小鼠体内血糖变化（a和b），以及给药30分钟质量降糖率（d）和摩尔降糖率（e）灌胃给药后KKAy小鼠体内血糖变化（c），以及给药30-120分钟的质量降糖率（f）。图片来源：J. Med. Chem.

基于LP-4DNJ-6C的两亲自组装表现了较好的体内和体外活性，然而，该自组装经口服给药，是否能有效在小肠富集仍未知，因此，超分子糖化学团队创新性的利用两亲性自组装体LP-4DNJ-6C与脂溶性染料尼罗红有效络合形成络合物Nile red@LP-4DNJ-6C，通过灌胃给药，进行小动物器官荧光成像，监测自组装体在进入小肠后的状态。如图3所示，口服游离尼罗红0.5 h后，小鼠小肠内可见弱荧光;在给药2 h后荧光消失。在口服Nile red@LP-4DNJ-6C络合物0.5 h后，小肠中观察到强烈的荧光。且荧光持续到2小时，表明Nile red@LP-4DNJ-6C有效地到达小肠。结果表明，LP-4DNJ-6C以组装体的形式存在于小鼠小肠内，且由于自组装体与肠道α-葡萄糖苷酶的作用，LP-4DNJ-6C在小肠中的停留时间更长，具有成为长期降糖药物的潜在价值。

图3. 游离组的时间相关的器官荧光成像（a），络合物组时间相关的器官荧光成像（b）。图片来源：J. Med. Chem.

文章第一作者是河北大学博士研究生王光远，李小六教授和王克让教授为共同通讯作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Amphiphilic α-peptoid-deoxynojirimycin conjugates-based multivalent glycosidase inhibitor for hypoglycemic effect and fluorescence imaging

Guang-Yuan Wang, Dong-Xiao Yan, Rui-Xue Rong, Bing-Ye Shi, Gao-Juan Lin, Fangqian Yin, Wen-Tong Wei, Xiao-Liu Li*, Ke-Rang Wang*

J. Med. Chem., 2024, 67, 5945–5956, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c00304

王克让教授简介

王克让，河北大学化学与材料科学学院教授，博士生导师。2009年于南开大学取得博士学位。2009年7月起就职于河北大学，历任讲师、副教授、教授。研究方向是超分子化学和糖化学，研究领域涉及超分子组装体的构筑和功能研究、基于多效价簇糖的生物功能研究等。在Nat. Commun.、ACS Nano、Adv. Funct. Mater.、J. Med. Chem.、Mater. Horiz.和Chem. Commun.等上发表研究论文60多篇；获授权中国发明专利10项，撰写第一本圆二色谱方面的专著—《圆二色谱的原理及其应用》（科学出版社）。

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