2024 EBMT持续放送丨刘代红教授：如何平衡GVHD预防效果及感染风险？且看ATG个体化给药策略交出优异答卷
量体裁衣，精准把控：ATG个体化给药策略助力单倍体移植患者安全有效预防GVHD
团队于2018年通过“北京方案”单倍体造血干细胞移植体系的ATG体内药代动力学的监测获得了国人最佳ATG暴露范围，即活性ATG的总浓度-时间曲线下面积（AUC）100–148.5UE·day/ml，此区间内的患者植入稳定、GVHD发生率较低、巨细胞病毒（CMV）/EB病毒（EBV）激活率亦较低6。之后根据这一最佳AUC对单倍体移植患者前瞻性干预ATG给药剂量：检测第1剂（-5天）后与第2剂（-4天）ATG后的血清活性ATG浓度，个体化地调整第3剂（-3天）与第4剂（-2天）ATG剂量，使之落入上述最佳AUC范围。该研究纳入63例患者为试验组，102例接受传统固定ATG剂量（10mg/kg）的患者为历史对照组。结果显示：
ATG实际剂量范围6-10mg/kg之间，基于给药函数计算的ATG中位剂量为8.5mg/kg。
与历史对照组相比，试验组在+180天时CMV再激活率（持续2周CMV血症阳性，70.8% vs 36.7%，P<0.001，图1A）、持续CMV抗原血症率（持续4周阳性，44.5% vs 20.9%，P=0.001，图1B）和EBV再激活率（76.0% vs 58.7%，P=0.024，图1C）均显著降低。
图1.历史对照组及试验组CMV再激活（A）、持续CMV抗原血症（B）、EBV再激活（C）发生率比较
与历史对照组相比，试验组1年无病生存（DFS）率（67.6% vs 82.5%，P=0.017，图2A）和1年总生存（OS）率（73.5% vs 92.1%，P=0.012，图2B）显著提高。
图2.历史对照组及试验组DFS率及OS率比较
试验组患者中+100天时CD4+T细胞免疫重建率显著高于历史对照组（76.8% vs 54.1%，P=0.04，图3）7。
图3.历史对照组及试验组CD4+T细胞免疫重建累积发生率比较
本研究表明“北京方案”单倍体PBSCT患者接受ATG个体化给药策略可保证植入的同时有效预防GVHD，降低病毒激活率，促进CD4+T细胞免疫重建，改善生存7。
最新进展，再证获益：ATG个体化给药策略改善非血缘供者移植预后
由于非血缘供者外周血造血干细胞移植（URD-PBSCT）与Haplo-PBSCT的免疫重建趋势类似，两类移植预处理方案与GVHD预防方案也接近，本团队继续探索ATG个体化给药策略能否用于URD-PBSCT中，降低病毒激活风险，使总生存获益8。该研究结果于本届EBMT年会公布。
该研究2020年12月至2023年1月期间纳入30例URD-PBSCT患者，结果显示8：
与历史对照组相比，试验组+180天CMV再激活率显著降低（81% vs 30%，P<0.0001，图4）。
图4.历史对照组及试验组+180天CMV再激活率比较
EBV再激活率、+100天II-IV度aGVHD发生率、1年复发率无统计学差异。本项临床研究进一步证实了URD-PBSCT患者接受基于ATG浓度监测的个体化给药策略可降低CMV再激活发生率、提高生存率，同时并未升高GVHD发生率8。
高屋建瓴，权威点评：多项研究证实ATG个体化给药策略全面改善移植患者预后
团队研究已证实ATG个体化给药策略对单倍体PBSCT、非血缘PBSCT患者的有效性和安全性，ATG浓度监测指导的个体化剂量用药既能确保植入与GVHD预防效果，又可显著降低CMV与EBV激活率，改善患者生存。
对于进行同胞全相合供者PBSCT而言，使用低剂量ATG的患者移植后cGVHD发生率显著低于不使用ATG患者（P<0.001）9，团队前期一项研究显示，同样使用5mg/kg ATG的同胞全相合PBSCT患者中，2天方案（-5天1.5mg/kg ATG，-4天3.5mg/kg ATG）与4天方案（-5天至-3天1mg/kg ATG，-2天2mg/kg ATG）相比更有利于降低移植后恶性病血液复发率（图5A、B），且DFS率更高（图5C）10。
图5.4天方案组与2天方案组非复发死亡率（A）、累积复发率（B）及DFS率（C）比较
该研究说明调整ATG给药时间也可使同胞全合PBSCT患者受益。获益的原因可能是用药时间远离移植物输注，可以在保证GVHD预防效果的同时，避免移植物回输后过高的ATG暴露量对供者来源T细胞的耗竭作用，可能更有利于患者移植后的免疫重建，降低复发风险。
兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（rATG）可有效预防GVHD，也是最常用的ATG类型11,12，已在中国获批上市超二十年13。期待未来开展更多ATG及rATG给药模式相关研究，以安全、有效护航移植患者治疗，助力移植领域发展更上一层楼！
参考文献：
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12. Azza Ismail,et al.2024EBMT.Abstract B239.
13. 兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白说明书.
MAT-CN-2407994/V1.0/APR.2024
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