《细胞·代谢》：上海交大/复旦团队发现，肠菌产生的高香草酸通过调节突触完整性抗抑郁！

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抑郁症由于错综复杂的机制、患者个体差异极大、环境的影响和其他因素，仍然处于现有治疗方法不足以应对的阶段，尤其是重度抑郁症，复发率相当高。因此，亟需探索新的治疗策略和药理机制。

一部分研究人员瞄准了肠脑轴，肠道微生物作为潜在治疗靶点已经在过去的研究中被认为是可行的，但特定的细菌和药理活性代谢物的功能作用尚没有得到很好的研究。

近日，《细胞·代谢》杂志发表了上海交通大学医学院附属第六人民医院贾伟教授、郑晓皎教授和复旦大学刘铁民教授团队合作的研究成果[1]。

他们发现，长双歧杆菌和肠道罗斯拜瑞氏菌协同作用，产生神经递质高香草酸（HVA），HVA可以阻止LC3和SQSTM1/p62蛋白过度降解，抑制突触自噬，从而保护海马神经元的突触前膜，达到显著改善抑郁症状的效果。这些发现强调了肠道微生物代谢在调节突触完整性中的作用，并提供了抑郁症的潜在新疗法。

研究人员收集了一个队列中的262名抑郁症患者和207名健康对照的血清样本，以及其中65名抑郁症患者和64名健康对照的粪便样本。抑郁症患者和健康对照的肠道微生物组成存在显著差异，对203种代谢物的定量分析也显示出组间显著差异，主要来自于神经递质和胆汁酸。

在几种显著变化的代谢物，HVA、血清素、L-色氨酸、L-酪氨酸、甘氨熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸中，研究人员主要关注了神经递质，尤其是HVA，因为神经递质的效应量明显较大，HVA又与肠道细菌表现出最强的关联。

抑郁症患者血清和粪便中的HVA浓度降低，4种与HVA浓度呈正相关肠道细菌，肠道罗斯拜瑞氏菌、长双歧杆菌、粪便罗斯拜瑞氏菌和直肠真杆菌的丰度也在抑郁症患者中显著下降。

HVA与4种肠道细菌的关联

研究人员分别在体外环境中单独培养了4种肠道细菌，发现只有长双歧杆菌能够产生HVA。考虑到肠道罗斯拜瑞氏菌、粪便罗斯拜瑞氏菌和直肠真杆菌也与HVA浓度密切相关，他们推测，这3种细菌可能具有促进长双歧杆菌产生HVA的能力，于是他们给小鼠逐一饲喂3种细菌，结果显示，只有肠道罗斯拜瑞氏菌增加了长双歧杆菌的相对丰度和HVA浓度。

这表明，尽管无法直接产生HVA，但肠道罗斯拜瑞氏菌能够通过提高长双歧杆菌丰度的方式提高HVA浓度，而且有意思的是，两种细菌在体外共培养时无法观察到这种现象，也说明了在体内，肠道微生物之间动态和复杂的相互作用。

在慢性不可预测的轻度压力应激和皮质酮诱导的两种抑郁症小鼠模型中，盲肠长双歧杆菌和肠道罗斯拜瑞氏菌丰度，以及血清HVA浓度都显著下降。相应的，使用300mg/kg剂量的HVA（每天2次）、1x10⁹CFU/天的长双歧杆菌或肠道罗斯拜瑞氏菌治疗，抑郁症小鼠的抑郁表现明显改善。也就是说，HVA、长双歧杆菌和肠道罗斯拜瑞氏菌都具有抗抑郁潜力。

对照、两种抑郁模型小鼠（CUMS和CORT）和接受三种治疗的抑郁症小鼠的抑郁表现

剩下的就是搞清楚它们发挥作用的机制了。由于研究人员发现，HVA补充增加了海马中成熟脑源性神经营养因子（mBDNF）的表达，他们猜测，肠道来源的HVA可以穿过血脑屏障并直接在大脑内发挥抗抑郁作用。

研究人员使用同位素标记了HVA，再喂给抑郁症小鼠，在血清和大脑延髓、海马和前额叶皮层中都检测到了HVA，证实了HVA确实可以穿透血脑屏障。同时，与无特定病原体（SPF）小鼠相比，无菌小鼠大脑中的HVA水平降低，证实了大脑HVA浓度确实受肠道微生物的调节。

海马的突触损伤被认为是抑郁症的主要病理基础，因此，研究人员检查了HVA、长双歧杆菌或肠道罗斯拜瑞氏菌治疗的抑郁症小鼠的突触可塑性。他们发现，海马中突触前膜蛋白SYN-1表达显著增加，突触损伤的情况下，不同浓度的HVA都能够显著增加SYN-1蛋白的表达。

过度自噬是突触损伤的原因之一，因此，研究人员又检查了自噬的典型生化标志物微管相关蛋白1轻链3（LC3）和SQSTM1/p62在海马齿状回中的表达。与对照组相比，抑郁症小鼠LC3和SQSTM1/p62表达下降，而经HVA治疗后恢复正常化，达到与正常小鼠相似的水平，这主要是由于LC3和SQSTM1/p62蛋白的过度降解得到了抑制。

综上，这项研究表明，HVA和产生或促进产生HVA的肠道细菌长双歧杆菌或肠道罗斯拜瑞氏菌具有治疗抑郁症的潜力，主要是通过调节自噬，增加突触完整性。研究还揭示了肠道微生物系统内错综复杂的相互作用，需要进一步的研究解释肠道罗斯拜瑞氏菌调节长双歧杆菌生长的确切机制。

参考文献：

[1] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413124000895?via%3Dihub

本文作者丨应雨妍