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CD19 positive lymphoide Malignome: CAR-transduzierte natürliche Killerzellen nutzen
Karger Kompass Onkologie Pub Date : 2021-01-01 , DOI: 10.1159/000518703 Wolfgang Bethge
Karger Kompass Onkologie Pub Date : 2021-01-01 , DOI: 10.1159/000518703 Wolfgang Bethge
<b>Eine Phase I/II anti-CD19 CAR-NK-Studie</b> Die gegen CD19 gerichtete autologe CAR-T-Zell-Therapie hat mit Zulassung der kommerziell verfügbaren Konstrukte Kymriah® und Yescarta® für ALL/DLBCL bzw. PMBCL/DLBCL Eingang in die klinische Routine gefunden. Allerdings sind diese Therapien mit einer komplexen Logistik verbunden und können auch teilweise nicht unerhebliche Nebenwirkungen wie das Cytokin Release Syndrom (CRS) oder Immune-Effector-Cell-associated-Neurotoxicity-Syndrome (ICANS) verursachen, so dass der Einsatz zertifizierten Therapiezentren vorbehalten ist. Auch Langzeitzytopenien sind relativ häufig. Außerdem ist die Logistik und Zeit, die zur individuellen Produktion von autologen CAR-T-Zellen notwendig ist, eine praktische und kostensteigernde Hürde. Dadurch erhält eine relevante Anzahl von Kandidaten für eine CAR-T-Zell-Therapie diese nie. Auch die Sammlung einer ausreichenden Anzahl vitaler autologer Lymphozyten kann bei ausgedehnt vortherapierten Patienten ein Problem darstellen. Einem sehr guten initialen Ansprechen steht ein noch etwas unbefriedigendes Langzeitansprechen bedingt durch eine relativ hohe Rezidivinzidenz nach 3–6 Monaten gegenüber. Dies ist insbesondere angesichts der hohen Therapiekosten von derzeit um 300 000 Euro/Patient noch unbefriedigend. Resistenzmechanismen sind insbesondere der Antigen-Verlust und fehlende Langzeit-CAR-T-Persistenz. Inzwischen werden verschiedene Strategien zur Verbesserung einer CAR-T-Zell-Therapie und insbesondere des Langzeittherapieansprechens durch die Kombination verschiedener Zielantigene, humanisierten CAR-T Konstrukten zur Verbesserung der Persistenz, und auch neue Effektorzellpopulationen geprüft. In ihrer Arbeit beschreiben Liu et al. nun einen sehr innovativen Ansatz zur Verbesserung einiger der oben genannten Probleme durch den Einsatz von off-the-shelf nicht HLA-gematchten anti-CD19 CAR-NK Zellen aus Nabelschnurblut von gesunden Spendern. NK Zellen als Teil des angeborenen («innate») Immunsystems können ohne der Notwendigkeit zu einer kompletten Übereinstimmung des HLA-Typs eingesetzt werden. Nach Transduktion mit einem chimären Antigen Rezeptor (CAR) wird so die Bevorratung und Kryokonservierung eines CAR-NK Produkts für den Einsatz ohne patientenindividuelle Herstellung möglich. Die Arbeitsgruppe hat über einen retroviralen Vektor einen CD19-CAR mit IL-15 kombiniert, um die autokrine Stimmulation zur Expansion und Persistenz der CAR-NK Zellen zu verbessern. Außerdem wird eine induzierbare Caspase-9 mit exprimiert, um auch bei toxischen Effekten ein Abschalten des Konstruktes in vivo zu ermöglichen. Nach erfolgreichen Tierversuchen in der Maus, beschreibt die Arbeitsgruppe nun eine erste Phase I/II Studie. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03056339
更新日期：2021-01-01
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