CD8αα+ intestinal intraepithelial lymphocytes (iIELs) are known for their unique role in keeping the integrity of the intestinal epithelial barrier, but factors affecting the development of these cells have not been thoroughly understood. Here, we found that the transcriptional regulator interferon regulatory factor-2 (IRF-2) plays a cell-intrinsic, indispensable role in establishing iIEL populations. CD8αα+, but not CD8αβ+, iIELs bearing TCRαβ or TCRγδ were severely reduced in numbers in mice lacking this factor (Irf2-/- mice). Moreover, the majority of residual CD8αα+TCRαβ+ iIELs in these mice was immature as judged from their Thy1.2high phenotype and inefficient T-bet expression. Thymic IEL precursors isolated from Irf2-/- mice failed to efficiently generate CD8αα+TCRαβ+ and TCRγδ+ IELs upon transfer in vivo and CD8αα+TCRαβ+ cells in response to IL-15 in vitro. Double mutant mice lacking both interleukin-15 (IL-15) and IRF-2 showed an even more severe iIEL defect than in mice lacking IL-15 alone. Upon increasing agonistic TCR signal strength through OT-II TCR transgenesis, CD8αα+TCRαβ+ iIELs became more abundant but remained immature on the Irf2-/- background. Our current observations, thus, revealed the unique bimodal role that IRF-2 plays in promoting not only generation of IEL progenitors in the thymus but also maturation of iIELs in the periphery in IL-15-dependent and -independent manners.

中文翻译：

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建立肠道上皮内 T 细胞室需要干扰素调节因子 2。

CD8αα+ 肠上皮内淋巴细胞 (iIEL) 以其在保持肠上皮屏障完整性方面的独特作用而闻名，但影响这些细胞发育的因素尚未得到彻底了解。在这里，我们发现转录调节因子干扰素调节因子 2 (IRF-2) 在建立 iIEL 群体中起着细胞内在的、不可或缺的作用。CD8αα+，而不是 CD8αβ+，携带 TCRαβ 或 TCRγδ 的 iIEL 在缺乏该因子的小鼠（Irf2-/- 小鼠）中数量严重减少。此外，从这些小鼠的 Thy1.2high 表型和低效的 T-bet 表达来看，这些小鼠中大部分残留的 CD8αα+TCRαβ+ iIEL 是不成熟的。从 Irf2-/- 小鼠分离的胸腺 IEL 前体在体内转移后未能有效产生 CD8αα+TCRαβ+ 和 TCRγδ+ IEL，而在体外则响应 IL-15 无法有效产生 CD8αα+TCRαβ+ 细胞。缺乏白细胞介素 15 (IL-15) 和 IRF-2 的双突变小鼠比仅缺乏 IL-15 的小鼠表现出更严重的 iIEL 缺陷。通过 OT-II TCR 转基因增加激动性 TCR 信号强度后，CD8αα+TCRαβ+ iIEL 变得更加丰富，但在 Irf2-/- 背景下仍然不成熟。因此，我们目前的观察揭示了 IRF-2 不仅在促进胸腺中 IEL 祖细胞的产生而且在外周以 IL-15 依赖性和非依赖性方式促进 iIEL 成熟方面发挥的独特双峰作用。缺乏白细胞介素 15 (IL-15) 和 IRF-2 的双突变小鼠比仅缺乏 IL-15 的小鼠表现出更严重的 iIEL 缺陷。通过 OT-II TCR 转基因增加激动性 TCR 信号强度后，CD8αα+TCRαβ+ iIEL 变得更加丰富，但在 Irf2-/- 背景下仍然不成熟。因此，我们目前的观察揭示了 IRF-2 不仅在促进胸腺中 IEL 祖细胞的产生而且在外周以 IL-15 依赖性和非依赖性方式促进 iIEL 成熟方面发挥的独特双峰作用。缺乏白细胞介素 15 (IL-15) 和 IRF-2 的双突变小鼠比仅缺乏 IL-15 的小鼠表现出更严重的 iIEL 缺陷。通过 OT-II TCR 转基因增加激动性 TCR 信号强度后，CD8αα+TCRαβ+ iIEL 变得更加丰富，但在 Irf2-/- 背景下仍然不成熟。因此，我们目前的观察揭示了 IRF-2 不仅在促进胸腺中 IEL 祖细胞的产生而且在外周以 IL-15 依赖性和非依赖性方式促进 iIEL 成熟方面发挥的独特双峰作用。