Human absorption, distribution, metabolism, and excretion (hADME) studies of new drugs are required for global regulatory filings. Recent advances in high sensitivity analytical technologies have enabled microtracer hADME studies wherein very low radioactive doses can be administered to healthy volunteers to study drug pharmacokinetic profile. Microtracer hADME studies are advantageous to accelerate study timelines during drug development. However, there are limited examples in peer-reviewed journals that highlight the key chemistry, manufacturing, and control (CMC) development challenges and requirements for enabling these clinical microtracer hADME studies. The current manuscript summarizes the CMC activities, risk assessment, and mitigation strategies that were put in place and executed to enable and accelerate the microtracer hADME study of [14C]-labeled sotorasib (AMG 510, compound 1). Sotorasib is a first in class KRASG12C inhibitor used to treat non-small cell lung cancer (NSCLC) in patients with a KRASG12Cmutation (Canon et al., Nature 575:217–223, 2019). The key CMC activities included the synthesis of low nanocurie [14C]-labeled AMG 510 drug substance, development of a drug-in-bottle (DIB) formulation, use of simulation software to predict absorption profiles, associated drug substance and drug product analytical control strategies development, and the utilization of accelerator mass spectrometry (AMS) as a CMC tool enabling low radioactive strength formulation analysis.

中文翻译：

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[14C] 标记的 sotorasib 的 CMC 开发，用于进行微量示踪剂人类 ADME 研究

全球监管备案需要对新药进行人体吸收、分布、代谢和排泄 (hADME) 研究。高灵敏度分析技术的最新进展使微量示踪剂 hADME 研究成为可能，其中可以对健康志愿者进行极低放射性剂量的研究，以研究药物的药代动力学特征。微量示踪剂 hADME 研究有利于加快药物开发过程中的研究时间表。然而，在同行评审的期刊中，只有有限的例子强调了实现这些临床微量示踪剂 hADME 研究的关键化学、制造和控制 (CMC) 开发挑战和要求。目前的手稿总结了 CMC 活动、风险评估、以及实施和执行的缓解策略，以启用和加速 [14C] 标记的 sotorasib（AMG 510，化合物 1）的微量示踪剂 hADME 研究。Sotorasib 是同类首创的 KRASG12C 抑制剂，用于治疗 KRASG12C 突变患者的非小细胞肺癌 (NSCLC)（Canon et al., Nature 575:217–223, 2019）。CMC 的关键活动包括低纳居里 [14C] 标记的 AMG 510 原料药的合成、瓶装药物 (DIB) 配方的开发、使用模拟软件预测吸收曲线、相关原料药和药物产品分析控制策略开发，以及利用加速器质谱 (AMS) 作为 CMC 工具，实现低放射性强度配方分析。Sotorasib 是同类首创的 KRASG12C 抑制剂，用于治疗 KRASG12C 突变患者的非小细胞肺癌 (NSCLC)（Canon et al., Nature 575:217–223, 2019）。CMC 的关键活动包括低纳居里 [14C] 标记的 AMG 510 原料药的合成、瓶装药物 (DIB) 配方的开发、使用模拟软件预测吸收曲线、相关原料药和药物产品分析控制策略开发，以及利用加速器质谱 (AMS) 作为 CMC 工具，实现低放射性强度配方分析。Sotorasib 是同类首创的 KRASG12C 抑制剂，用于治疗 KRASG12C 突变患者的非小细胞肺癌 (NSCLC)（Canon et al., Nature 575:217–223, 2019）。CMC 的关键活动包括低纳居里 [14C] 标记的 AMG 510 原料药的合成、瓶装药物 (DIB) 配方的开发、使用模拟软件预测吸收曲线、相关原料药和药物产品分析控制策略开发，以及利用加速器质谱 (AMS) 作为 CMC 工具，实现低放射性强度配方分析。