Zinc oxide nanoparticles (ZnO NPs) have been known as a therapeutic agent and drug delivery system for treating various diseases, including infectious diseases and cancer. However, due to the low biocompatibility, short in vivo half-life, and potential toxicity, the previous studies on ZnO NPs were mainly focused on their in vitro applications. The effective and safe ZnO NP-based systems which can be used for in vivo drug delivery have been rarely reported. In this study, we developed a novel dual-responsive hybrid ZnO NP (ZnO/DPPG/PEG-pp-PE) consisting of the ZnO NPs, phospholipid (DPPG), and enzyme-sensitive amphiphilic polymer (PEG-pp-PE), which could respond to both tumoral matrix metalloproteinase 2 (MMP2) and intracellular acidic pH, for tumor-targeted drug delivery and multidrug resistant (MDR) cancer treatment. The dual-responsive ZnO/DPPG/PEG-pp-PE could easily load the model drug, doxorubicin (DOX), and showed excellent physicochemical properties, stability, and MMP2 and pH dual sensitivity. The ZnO/DPPG/PEG-pp-PE/DOX showed the MMP2-dependent cellular uptake, enhanced cell penetration, and improved anticancer activity in the MDR cancer cells and their spheroids. In the MDR tumor-bearing mice, the ZnO/DPPG/PEG-pp-PE/DOX improved the biocompatibility, tumor targetability, and anticancer activity of DOX and ZnO without significant toxicity compared to the free DOX, ZnO/DOX, and nonsensitive ZnO NPs. The data suggested that the dual-sensitive ZnO-based nanomedicine could be a promising delivery system for targeted drug delivery and therapy against the MDR cancer.

中文翻译：

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通过 MMP2 和 pH 双响应 ZnO 基纳米药物靶向和敏化 MDR 癌症

氧化锌纳米粒子 (ZnO NPs) 被认为是治疗各种疾病的治疗剂和药物输送系统，包括传染病和癌症。然而，由于纳米氧化锌的生物相容性低、体内半衰期短以及潜在的毒性，以往对纳米氧化锌的研究主要集中在其体外应用上。很少报道可用于体内药物递送的有效且安全的基于 ZnO NP 的系统。在这项研究中，我们开发了一种新型双响应杂化 ZnO NP (ZnO/DPPG/PEG-pp-PE)，由 ZnO NP、磷脂 (DPPG) 和酶敏两亲聚合物 (PEG-pp-PE) 组成，它可以响应肿瘤基质金属蛋白酶 2 (MMP2) 和细胞内酸性 pH，用于肿瘤靶向药物递送和多药耐药 (MDR) 癌症治疗。双响应ZnO/DPPG/PEG-pp-PE可以轻松负载模型药物阿霉素（DOX），并表现出优异的理化性质、稳定性以及MMP2和pH双重敏感性。ZnO/DPPG/PEG-pp-PE/DOX 在 MDR 癌细胞及其球状体中表现出 MMP2 依赖性细胞摄取、增强细胞渗透和改善抗癌活性。在 MDR 荷瘤小鼠中，与游离 DOX、ZnO/DOX 和非敏感 ZnO 相比，ZnO/DPPG/PEG-pp-PE/DOX 提高了 DOX 和 ZnO 的生物相容性、肿瘤靶向性和抗癌活性，且没有显着毒性纳米粒子。数据表明，基于双敏感 ZnO 的纳米药物可能是一种有前途的递送系统，用于靶向药物递送和治疗 MDR 癌症。并表现出优异的理化性质、稳定性以及MMP2和pH双重敏感性。ZnO/DPPG/PEG-pp-PE/DOX 在 MDR 癌细胞及其球状体中表现出 MMP2 依赖性细胞摄取、增强细胞渗透和改善抗癌活性。在 MDR 荷瘤小鼠中，与游离 DOX、ZnO/DOX 和非敏感 ZnO 相比，ZnO/DPPG/PEG-pp-PE/DOX 提高了 DOX 和 ZnO 的生物相容性、肿瘤靶向性和抗癌活性，且没有显着毒性纳米粒子。数据表明，基于双敏感 ZnO 的纳米药物可能是一种有前途的递送系统，用于靶向药物递送和治疗 MDR 癌症。并表现出优异的理化性质、稳定性以及MMP2和pH双重敏感性。ZnO/DPPG/PEG-pp-PE/DOX 在 MDR 癌细胞及其球状体中表现出 MMP2 依赖性细胞摄取、增强细胞渗透和改善抗癌活性。在 MDR 荷瘤小鼠中，与游离 DOX、ZnO/DOX 和非敏感 ZnO 相比，ZnO/DPPG/PEG-pp-PE/DOX 提高了 DOX 和 ZnO 的生物相容性、肿瘤靶向性和抗癌活性，且没有显着毒性纳米粒子。数据表明，基于双敏感 ZnO 的纳米药物可能是一种有前途的递送系统，用于靶向药物递送和治疗 MDR 癌症。并提高了 MDR 癌细胞及其球状体的抗癌活性。在 MDR 荷瘤小鼠中，与游离 DOX、ZnO/DOX 和非敏感 ZnO 相比，ZnO/DPPG/PEG-pp-PE/DOX 提高了 DOX 和 ZnO 的生物相容性、肿瘤靶向性和抗癌活性，且没有显着毒性纳米粒子。数据表明，基于双敏感 ZnO 的纳米药物可能是一种有前途的递送系统，用于靶向药物递送和治疗 MDR 癌症。并提高了 MDR 癌细胞及其球状体的抗癌活性。在 MDR 荷瘤小鼠中，与游离 DOX、ZnO/DOX 和非敏感 ZnO 相比，ZnO/DPPG/PEG-pp-PE/DOX 提高了 DOX 和 ZnO 的生物相容性、肿瘤靶向性和抗癌活性，且没有显着毒性纳米粒子。数据表明，基于双敏感 ZnO 的纳米药物可能是一种有前途的递送系统，用于靶向药物递送和治疗 MDR 癌症。