Lynch syndrome (LS) is not considered part of childhood cancer predisposition syndromes. Analysis of a pediatric osteosarcoma (OS) displayed hypermutation (16.8), alternative lengthening of telomeres (ALT), loss of PMS2 expression in tumor tissue (retained in non-neoplastic cells), PMS2 loss of heterozygosity (LOH), and high-degree of microsatellite instability (MSI) tested by PCR. A heterozygous duplication c.1076dup p.(Leu359Phefs*6) in exon 10 of NM_000535.6:PMS2 was detected by SNV analysis in peripheral blood, confirming diagnosis of LS in the patient. The tumor molecular features suggest LS-associated development of OS. In a second case, whole-genome sequencing identified a heterozygous SNV c.1 A > T p.? in exon 1 of PMS2 in tumor and germline material of a girl with ependymoma. Tumor analysis displayed evidence for ALT and low mutational burden (0.6), PMS2 expression was retained, MSI was low. Multiplex ligation-dependent probe amplification identified no additional PMS2 variant and germline MSI testing did not reveal increased gMSI ratios in the patient´s lymphocytes. Thus, CMMRD was most closely excluded and our data do not suggest that ependymoma was related to LS in the child. Our data suggest that the LS cancer spectrum may include childhood cancer. The importance of LS in pediatric cancers necessitates prospective data collection. Comprehensive molecular workup of tumor samples is necessary to explore the causal role of germline genetic variants.

中文翻译：

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除了种系基因检测 - 两名患有骨肉瘤和室管膜瘤的儿童的 PMS2 杂合致病变异

林奇综合征 (LS) 不被视为儿童癌症易感综合征的一部分。对儿科骨肉瘤 (OS) 的分析显示超突变 (16.8)、端粒选择性延长 (ALT)、肿瘤组织中 PMS2 表达缺失（保留在非肿瘤细胞中）、PMS2 杂合性缺失 (LOH) 和高度通过 PCR 测试的微卫星不稳定性 (MSI)。通过 SNV 分析在外周血中检测到 NM_000535.6:PMS2 外显子 10 的杂合重复 c.1076dup p.(Leu359Phefs*6)，证实了患者的 LS 诊断。肿瘤分子特征提示 LS 相关的 OS 发展。在第二种情况下，全基因组测序鉴定出一个杂合的 SNV c.1 A > T p.? 在患有室管膜瘤的女孩的肿瘤和种系材料中的 PMS2 外显子 1 中。肿瘤分析显示 ALT 和低突变负荷 (0.6) 的证据，PMS2 表达保留，MSI 低。多重连接依赖性探针扩增未发现额外的 PMS2 变体，种系 MSI 测试未显示患者淋巴细胞中 gMSI 比率增加。因此，CMMRD 被排除在外，我们的数据并未表明室管膜瘤与儿童 LS 相关。我们的数据表明 LS 癌症谱可能包括儿童期癌症。LS 在儿科癌症中的重要性需要前瞻性数据收集。对肿瘤样本进行全面的分子检查对于探索种系遗传变异的因果作用是必要的。多重连接依赖性探针扩增未发现额外的 PMS2 变体，种系 MSI 测试未显示患者淋巴细胞中 gMSI 比率增加。因此，CMMRD 被排除在外，我们的数据并未表明室管膜瘤与儿童 LS 相关。我们的数据表明 LS 癌症谱可能包括儿童期癌症。LS 在儿科癌症中的重要性需要前瞻性数据收集。对肿瘤样本进行全面的分子检查对于探索种系遗传变异的因果作用是必要的。多重连接依赖性探针扩增未发现额外的 PMS2 变体，种系 MSI 测试未显示患者淋巴细胞中 gMSI 比率增加。因此，CMMRD 被排除在外，我们的数据并未表明室管膜瘤与儿童 LS 相关。我们的数据表明 LS 癌症谱可能包括儿童期癌症。LS 在儿科癌症中的重要性需要前瞻性数据收集。对肿瘤样本进行全面的分子检查对于探索种系遗传变异的因果作用是必要的。LS 在儿科癌症中的重要性需要前瞻性数据收集。对肿瘤样本进行全面的分子检查对于探索种系遗传变异的因果作用是必要的。LS 在儿科癌症中的重要性需要前瞻性数据收集。对肿瘤样本进行全面的分子检查对于探索种系遗传变异的因果作用是必要的。