Juvenile Polyposis Syndrome (JPS) is an autosomal dominant condition with hamartomatous polyps in the gastrointestinal tract, associated with an increased risk of gastrointestinal malignancy. Disease causing variants (DCVs) in BMPR1a or SMAD4 account for 45–60% of JPS cases, with BMPR1a DCVs accounting for 17–38% of JPS cases. Within those with either a BMPR1a or SMAD4 DCV, there is phenotypic variability in location of polyps, risk of malignancy and extra-intestinal manifestations with limited published reports of gene-phenotype association or genotype–phenotype correlation. We aimed to identify any gene-phenotype association or genotype–phenotype correlation in BMPR1a to inform surveillance recommendations, and gene-specific modification to the ACMG classification of pathogenicity of DCVs. A literature search was performed through EMBASE, MEDLINE and PubMed. Studies that were included explored BMPR1a DCV-related JPS or contiguous deletion of PTEN and BMPR1a. Data was also drawn from the BMPR1a specific databases on LOVD and ClinVar. There were 211 DCVs in BMPR1a identified, 82 from patients with JPS in the literature, and 17 from LOVD and 112 from ClinVar classified as pathogenic or likely pathogenic. These included missense, nonsense and frameshift variants and large deletions, occurring across all functional domains of the gene. Unlike in SMAD4 carriers, gastric polyposis and malignancy were not identified in our review in BMPR1a carriers, but colonic polyposis and malignancy occurred in carriers of either BMPR1a or SMAD4 DCVs. Those with contiguous deletion of PTEN and BMPR1a can present with JPS of infancy, with a severe phenotype of GI bleeding, diarrhoea, exudative enteropathy and rectal prolapse. No specific BMPR1a genotype–phenotype correlation could be ascertained including by variant type or functional domain. Phenotypic characteristics cannot be used to inform variant location in BMPR1a. However, the phenotypic characteristics of BMPR1a DCV carriers, being almost exclusively related to the colon and rectum, can assist in pathogenicity assessment of BMPR1a variants. Given these findings, we propose that carriers of BMPR1a DCVs should only require surveillance for colorectal polyps and malignancy, and that surveillance for gastric polyps and malignancy may be unnecessary. However variant location within BMPR1a does not support differential surveillance recommendations.

中文翻译：

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引起幼年息肉病综合征变异的 BMPR1a 疾病的基因型-表型相关性

幼年性息肉病综合征 (JPS) 是一种常染色体显性遗传疾病，伴有胃肠道错构瘤性息肉，与胃肠道恶性肿瘤风险增加相关。BMPR1a 或 SMAD4 中的致病变异 (DCV) 占 JPS 病例的 45-60%，其中 BMPR1a DCV 占 JPS 病例的 17-38%。在具有 BMPR1a 或 SMAD4 DCV 的患者中，息肉位置、恶性肿瘤风险和肠外表现存在表型变异，但已发表的基因-表型关联或基因型-表型相关性报告有限。我们的目的是确定 BMPR1a 中的任何基因-表型关联或基因型-表型相关性，以便为监测建议以及 DCV 致病性 ACMG 分类的基因特异性修改提供信息。通过 EMBASE 进行文献检索，MEDLINE 和 PubMed。纳入的研究探讨了 BMPR1a DCV 相关的 JPS 或 PTEN 和 BMPR1a 的连续缺失。数据还取自 LOVD 和 ClinVar 上的 BMPR1a 特定数据库。BMPR1a 中鉴定出 211 个 DCV，其中 82 个来自文献中的 JPS 患者，17 个来自 LOVD，112 个来自 ClinVar，被分类为致病性或可能致病性。这些包括错义、无义、移码变异和大缺失，发生在基因的所有功能域中。与 SMAD4 携带者不同，在我们的回顾中，BMPR1a 携带者没有发现胃息肉病和恶性肿瘤，但结肠息肉病和恶性肿瘤发生在 BMPR1a 或 SMAD4 DCV 携带者中。PTEN 和 BMPR1a 连续缺失的患者可出现婴儿期 JPS，严重的表型包括胃肠道出血、腹泻、渗出性肠病和直肠脱垂。无法确定特定的 BMPR1a 基因型-表型相关性，包括变异类型或功能域。表型特征不能用于告知 BMPR1a 中的变异位置。然而，BMPR1a DCV 携带者的表型特征几乎完全与结肠和直肠相关，可以帮助评估 BMPR1a 变异体的致病性。鉴于这些发现，我们建议 BMPR1a DCV 携带者只需要监测结直肠息肉和恶性肿瘤，而可能不需要监测胃息肉和恶性肿瘤。然而 BMPR1a 内的变异位置不支持差异化监测建议。无法确定特定的 BMPR1a 基因型-表型相关性，包括变异类型或功能域。表型特征不能用于告知 BMPR1a 中的变异位置。然而，BMPR1a DCV 携带者的表型特征几乎完全与结肠和直肠相关，可以帮助评估 BMPR1a 变异体的致病性。鉴于这些发现，我们建议 BMPR1a DCV 携带者只需要监测结直肠息肉和恶性肿瘤，而可能不需要监测胃息肉和恶性肿瘤。然而 BMPR1a 内的变异位置不支持差异化监测建议。无法确定特定的 BMPR1a 基因型-表型相关性，包括变异类型或功能域。表型特征不能用于告知 BMPR1a 中的变异位置。然而，BMPR1a DCV 携带者的表型特征几乎完全与结肠和直肠相关，可以帮助评估 BMPR1a 变异体的致病性。鉴于这些发现，我们建议 BMPR1a DCV 携带者只需要监测结直肠息肉和恶性肿瘤，而可能不需要监测胃息肉和恶性肿瘤。然而 BMPR1a 内的变异位置不支持差异化监测建议。几乎完全与结肠和直肠相关，可以帮助评估 BMPR1a 变异的致病性。鉴于这些发现，我们建议 BMPR1a DCV 携带者只需要监测结直肠息肉和恶性肿瘤，而可能不需要监测胃息肉和恶性肿瘤。然而 BMPR1a 内的变异位置不支持差异化监测建议。几乎完全与结肠和直肠相关，可以帮助评估 BMPR1a 变异的致病性。鉴于这些发现，我们建议 BMPR1a DCV 携带者只需要监测结直肠息肉和恶性肿瘤，而可能不需要监测胃息肉和恶性肿瘤。然而 BMPR1a 内的变异位置不支持差异化监测建议。