The human ether-a-go-go-related gene (hERG) encodes for the pore-forming subunit of the channel that conducts the rapidly activating delayed K⁺ current (I_Kr) in the heart. The hERG channel is important for cardiac repolarization, and reduction of its expression in the plasma membrane due to mutations causes long QT syndrome type 2 (LQT2). As such, promoting hERG membrane expression is a strategy to rescue mutant channel function. In the present study, we applied patch clamp, western blots, immunocytochemistry, and quantitative reverse transcription polymerase chain reaction techniques to investigate the rescue effects of two drugs, remdesivir and lumacaftor, on trafficking-defective mutant hERG channels. As our group has recently reported that the antiviral drug remdesivir increases wild-type (WT) hERG current and surface expression, we studied the effects of remdesivir on trafficking-defective LQT2-causing hERG mutants G601S and R582C expressed in HEK293 cells. We also investigated the effects of lumacaftor, a drug used to treat cystic fibrosis, that promotes CFTR protein trafficking and has been shown to rescue membrane expression of some hERG mutations. Our results show that neither remdesivir nor lumacaftor rescued the current or cell-surface expression of homomeric mutants G601S and R582C. However, remdesivir decreased while lumacaftor increased the current and cell-surface expression of heteromeric channels formed by WT hERG and mutant G601S or R582C hERG. We concluded that drugs can differentially affect homomeric WT and heteromeric WT+G601S (or WT+R582C) hERG channels. These findings extend our understanding of drug-channel interaction and may have clinical implications for patients with hERG mutations.

人类ether-a-go-go 相关基因 (hERG)编码通道的成孔亚基，该亚基传导快速激活的延迟 K ⁺电流 (I _Kr） 在心里。hERG 通道对于心脏复极很重要，由于突变导致其在质膜中表达的减少会导致 2 型长 QT 综合征 (LQT2)。因此，促进 hERG 膜表达是挽救突变通道功能的一种策略。在本研究中，我们应用膜片钳、蛋白质印迹、免疫细胞化学和定量逆转录聚合酶链反应技术来研究瑞德西韦和lumacaftor这两种药物对运输缺陷突变型hERG通道的拯救作用。由于我们小组最近报道抗病毒药物瑞德西韦可增加野生型 (WT) hERG 电流和表面表达，因此我们研究了瑞德西韦对 HEK293 细胞中表达的运输缺陷型 LQT2 引起的 hERG 突变体 G601S 和 R582C 的影响。我们还研究了 lumacaftor 的作用，这是一种用于治疗囊性纤维化的药物，它促进 CFTR 蛋白运输，并已被证明可以挽救一些 hERG 突变的膜表达。我们的结果表明，瑞德西韦和 lumacaftor 都无法挽救同聚突变体 G601S 和 R582C 的当前或细胞表面表达。然而，remdesivir 降低，而 lumacaftor 增加 WT hERG 和突变体 G601S 或 R582C hERG 形成的异聚通道的电流和细胞表面表达。我们得出的结论是，药物可以对同聚 WT 和异聚 WT+G601S（或 WT+R582C）hERG 通道产生不同的影响。这些发现扩展了我们对药物通道相互作用的理解，并可能对 hERG 突变患者具有临床意义。促进 CFTR 蛋白运输，并已被证明可以挽救某些 hERG 突变的膜表达。我们的结果表明，瑞德西韦和 lumacaftor 都无法挽救同聚突变体 G601S 和 R582C 的当前或细胞表面表达。然而，remdesivir 降低，而 lumacaftor 增加 WT hERG 和突变体 G601S 或 R582C hERG 形成的异聚通道的电流和细胞表面表达。我们得出的结论是，药物可以对同聚 WT 和异聚 WT+G601S（或 WT+R582C）hERG 通道产生不同的影响。这些发现扩展了我们对药物通道相互作用的理解，并可能对 hERG 突变患者具有临床意义。促进 CFTR 蛋白运输，并已被证明可以挽救某些 hERG 突变的膜表达。我们的结果表明，瑞德西韦和 lumacaftor 都无法挽救同聚突变体 G601S 和 R582C 的当前或细胞表面表达。然而，remdesivir 降低，而 lumacaftor 增加 WT hERG 和突变体 G601S 或 R582C hERG 形成的异聚通道的电流和细胞表面表达。我们得出的结论是，药物可以对同聚 WT 和异聚 WT+G601S（或 WT+R582C）hERG 通道产生不同的影响。这些发现扩展了我们对药物通道相互作用的理解，并可能对 hERG 突变患者具有临床意义。我们的结果表明，瑞德西韦和 lumacaftor 都无法挽救同聚突变体 G601S 和 R582C 的当前或细胞表面表达。然而，remdesivir 降低，而 lumacaftor 增加 WT hERG 和突变体 G601S 或 R582C hERG 形成的异聚通道的电流和细胞表面表达。我们得出的结论是，药物可以对同聚 WT 和异聚 WT+G601S（或 WT+R582C）hERG 通道产生不同的影响。这些发现扩展了我们对药物通道相互作用的理解，并可能对 hERG 突变患者具有临床意义。我们的结果表明，瑞德西韦和 lumacaftor 都无法挽救同聚突变体 G601S 和 R582C 的当前或细胞表面表达。然而，remdesivir 降低，而 lumacaftor 增加 WT hERG 和突变体 G601S 或 R582C hERG 形成的异聚通道的电流和细胞表面表达。我们得出的结论是，药物可以对同聚 WT 和异聚 WT+G601S（或 WT+R582C）hERG 通道产生不同的影响。这些发现扩展了我们对药物通道相互作用的理解，并可能对 hERG 突变患者具有临床意义。我们得出的结论是，药物可以对同聚 WT 和异聚 WT+G601S（或 WT+R582C）hERG 通道产生不同的影响。这些发现扩展了我们对药物通道相互作用的理解，并可能对 hERG 突变患者具有临床意义。我们得出的结论是，药物可以对同聚 WT 和异聚 WT+G601S（或 WT+R582C）hERG 通道产生不同的影响。这些发现扩展了我们对药物通道相互作用的理解，并可能对 hERG 突变患者具有临床意义。