Type III interferons (IFN-λ) are central to host defense against viral infection of epithelial barrier surfaces. IFN-λ binding to its receptor induces a JAK-STAT cascade through kinases Janus-associated kinase 1 (JAK1) and tyrosine kinase 2 (TYK2), which are associated on either subunit of the heterodimeric type III IFN receptor. Recent studies have shown that TYK2 is not necessary for IFN-λ to signal, in contrast to IFN-α, which uses the same JAK-STAT pathway activated by the type I IFN receptor. The mechanism for this differential TYK2 requirement is unknown. Our study uses synthetic IFN receptors in TYK2-deficient U2OS epithelial cells to define the processes in type I and III IFN signaling that require TYK2. We find that TYK2 deficiency reduces signaling equally from heterodimers of either type I or III IFN receptor intracellular domains. In contrast, JAK1-associated homodimers of IFNAR2 or IFNLR1 are both fully signaling competent even in the absence of TYK2. These results suggest that heterodimerization of the type III IFN receptor is insufficient to confer TYK2-independent signaling. Thus, we propose that noncanonical receptor complexes may participate in endogenous type III IFN signaling to confer TYK2-independent signaling downstream of IFN-λ stimulation.

中文翻译：

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III 型干扰素受体的合成异二聚体需要 TYK2 来激活 STAT。

III 型干扰素 (IFN-λ) 是宿主防御上皮屏障表面病毒感染的核心。IFN-λ 与其受体结合，通过激酶 Janus 相关激酶 1 (JAK1) 和酪氨酸激酶 2 (TYK2) 诱导 JAK-STAT 级联反应，这两种激酶与异二聚体 III 型 IFN 受体的任一亚基相关。最近的研究表明，与 IFN-α 相比，TYK2 并不是 IFN-λ 信号传导所必需的，IFN-α 使用由 I 型 IFN 受体激活的相同 JAK-STAT 通路。这种差异 TYK2 要求的机制尚不清楚。我们的研究使用 TYK2 缺陷的 U2OS 上皮细胞中的合成 IFN 受体来定义需要 TYK2 的 I 型和 III 型 IFN 信号传导过程。我们发现 TYK2 缺陷同样会减少 I 型或 III 型 IFN 受体胞内结构域异二聚体的信号传导。相比之下，即使在没有 TYK2 的情况下，JAK1 相关的 IFNAR2 或 IFNLR1 同二聚体也具有完全的信号传导能力。这些结果表明 III 型 IFN 受体的异二聚化不足以赋予 TYK2 独立信号传导。因此，我们提出非经典受体复合物可能参与内源性 III 型 IFN 信号传导，从而在 IFN-λ 刺激下游赋予不依赖于 TYK2 的信号传导。