IntroductionRegulatory CD4+ T cells (Tregs) are pivotal for inhibition of autoimmunity. Primary sclerosing cholangitis (PSC) is an autoimmune cholestatic liver disease of unknown etiology where contribution of Tregs is still unclear. Activation of the JAK‐STAT pathway critically modifies functions of Tregs. In PSC, we studied activation of STAT proteins and Treg functions in response to cytokines.MethodsIn 51 patients with PSC, 10 disease controls (chronic replicative hepatitis C), and 36 healthy controls we analyzed frequencies of Foxp3+CD25+CD127lowCD4+ Tregs, their expression of ectonucleotidase CD39, and cytokine‐induced phosphorylation of STAT1, 3, 5, and 6 using phospho‐flow cytometry. In parallel, we measured cytokines IFN‐gamma, interleukin (IL)‐6, IL‐2, and IL‐4 in serum via bead‐based immunoassays.ResultsIn patients with PSC, ex vivo frequencies of peripheral Tregs and their expression of CD39 were significantly reduced (p < .05 each). Furthermore, serum levels of IFN‐gamma, IL‐6, IL‐2, and IL‐4 were markedly higher in PSC (p < .05 each). Unlike activation of STAT1, STAT5, and STAT6, IL‐6 induced increased phosphorylation of STAT3 in Tregs of PSC‐patients (p = .0434). Finally, STAT3 activation in Tregs correlated with leukocyte counts.ConclusionsIn PSC, we observed enhanced STAT3 responsiveness of CD4+ Tregs together with reduced CD39 expression probably reflecting inflammatory activity of the disease.

中文翻译：

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原发性硬化性胆管炎患者调节性 CD4+ T 细胞中 STAT 的激活

简介监管CD4+T 细胞 (Treg) 对于抑制自身免疫至关重要。原发性硬化性胆管炎 (PSC) 是一种病因不明的自身免疫性胆汁淤积性肝病，其中 Tregs 的作用仍不清楚。 JAK-STAT 通路的激活会严重改变 Tregs 的功能。在 PSC 中，我们研究了 STAT 蛋白和 Treg 功能响应细胞因子的激活。方法在 51 名 PSC 患者、10 名疾病对照（慢性复制性丙型肝炎）和 36 名健康对照中，我们分析了 Foxp3 的频率+CD25+CD127低的CD4+使用磷酸流式细胞术检测 Tregs、其外切核苷酸酶 CD39 的表达以及细胞因子诱导的 STAT1、3、5 和 6 的磷酸化。同时，我们通过基于微珠的免疫测定法测量了血清中的细胞因子 IFN-γ、白细胞介素 (IL)-6、IL-2 和 IL-4。结果在 PSC 患者中，离体外周Treg的频率及其CD39的表达显着降低（p< .05 每个）。此外，PSC 中 IFN-γ、IL-6、IL-2 和 IL-4 的血清水平显着较高（p< .05 每个）。与 STAT1、STAT5 和 STAT6 的激活不同，IL-6 诱导 PSC 患者的 Tregs 中 STAT3 的磷酸化增加（p=.0434）。最后，Treg 中的 STAT3 激活与白细胞计数相关。结论在 PSC 中，我们观察到 CD4 的 STAT3 反应性增强+Tregs 和 CD39 表达减少可能反映了疾病的炎症活动。